硫酸氢氯吡格雷片

硫酸氢氯吡格雷片 【中文名称】 硫酸氢氯吡格雷片 【产品英文名称】 Clopidogrel Hydrogen Sulfate Tablets 【功效主治】 本品用于以下患者的预防动脉粥样硬化血栓形成事件 ： 1.心肌梗死患者（从几天到小于 天），缺血性卒中患者（从 天到小于 个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。 2. 急性冠脉综合征的患者 a. 非ST段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。 b. 用于ST段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。 【化学成分】 本品主要成分 硫酸氢氯吡格雷 化学名称 甲基（+）-α-邻氯苯基- -二氯噻吩[ -C]哌啶- （ H）-乙酸乙酯硫酸氢盐 【药理毒理】 药效学特性： 氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷还能阻断其它激动剂通过释放ADP 引起的血小板聚集。氯吡格雷对血小板ADP受体的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整个生命周期都受到影响，血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。 氯吡格雷75 mg，每日一次重复给药，从第一天开始明显抑制ADP诱导的血小板聚集，抑制作用逐步增强并在3-7天达到稳态。在稳态时，每天服用氯吡格雷75 mg的平均抑制水平为40%-60%,一般在中止治疗后5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平。 毒理学研究： 在大鼠和狒狒进行的临床前研究中，最常见的反应为肝脏变化。这些肝脏变化是由于药品对肝代谢酶影响的结果，给药剂量为人体服用75 mg/天氯吡格雷获得暴露量的25倍。人体接受治疗剂量的氯吡格雷对肝脏代谢酶没有作用。 大鼠和狒狒服用非常高剂量氯吡格雷，对胃耐受性有影响（胃炎，胃溃疡和/或呕吐）。以每天高达77 mg/kg的剂量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯吡格雷没有发现致癌的证据。此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量（每天75 mg）大25倍。经过一系列体内和体外试验证实氯吡格雷无基因毒性作用。氯吡格雷对雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力没有影响， 对大鼠和兔子均无致畸作用。哺乳大鼠服用氯吡格雷可轻微延缓幼仔的发育。药代动力学研究表明氯吡格雷和／或其代谢物从乳汁中排泄。因此，不排除氯吡格雷有直接（轻微毒性） 或间接（味道不好）作用。 【动力学】 健康人多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速。母体化合物的血浆浓度很低，一般在用药2小时后低于定量限（0.00025 mg/L）。根据尿液中氯吡格雷代谢物排泄量计算，至少有50%的药物被吸收。 氯吡格雷主要由肝脏代谢。血中主要代谢产物是羧酸盐衍生物，其对血小板聚集也无影响，占血浆中药物相关化合物的85%。多次口服氯吡格雷75 mg以后，血药浓度约在1小时后达峰（约为3 mg/l）。 氯吡格雷是一种前体药。氯吡格雷经氧化生成2-氧基-氯吡格雷，继之水解水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物）。氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节，1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。体外已经分离出这种活性硫醇代谢物显示它可迅速、不可逆地与血小板受体结合，从而抑制血小板聚集。 在50-150 mg范围内，氯吡格雷的主要循环代谢物的药代动力学为线性（血浆浓度与剂量成正比）。 体外试验显示，氯吡格雷及其主要循环代谢物与人血浆蛋白呈可逆性结合（分别为98%和94%），在很广的浓度范围内为非饱和状态。 人体口服14C标记的氯吡格雷以后，在5天内约50%由尿液排出，约46%由粪便排出，一次和重复给药后，血浆中主要循环代谢产物的消除半衰期为8小时。 氯吡格雷75 mg每日一次，重复给药后，严重肾损害病人（肌酐清除率5-15 ml/min）的主要循环代谢物的血浆浓度低于中度肾损害的病人（肌酐清除率30-60 ml/min）和健康志愿者。与健康受试者相比，尽管对ADP诱导的血小板聚集的抑制较低（25%），但出血时间的延长与每天服用氯吡格雷75 mg的健康志愿者相同。而且，所有病人的临床耐受性良好。 健康志愿者及患有肝硬化（Child-Pugh classA或B）病人单剂量、多剂量服用氯吡格雷，对氯吡格雷药效学及药代动力学进行评价。结果表明，氯吡格雷75mg每天一次连续给药10 天，安全、耐受性好。肝硬化病人单次服药及稳态氯吡格雷血药浓度峰值高于健康志愿者几倍。然而，肝硬化组和健康志愿者组间血中主要循环代谢物浓度、对ADP诱导血小板聚集的作用和出血时间的影响均相当。 【药物相互作用】 华法林：因能增加出血强度，不提与华法林合用。 糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂：在外伤、外科或其它有出血倾向并使用糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂的病人，慎用此药。 乙酰水杨酸（阿司匹林）：阿司匹林不改变氯吡格雷对由ADP诱导的血小板聚集的抑制作用，但氯吡格雷增强阿司匹林对胶原诱导的血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷与阿司匹林之间可能存在药效学相互作用，使出血危险性增加，所以，两药合用时应注意观察。然而，已有氯吡格雷与阿司匹林联用年以上者。 肝素：在健康志愿者进行的研究显示，氯吡格雷不改变肝素对凝血的作用。合用肝素不影响氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用。氯吡格雷与肝素之间可能存在药效学相互作用，使出血危险性增加，所以两药合用时应注意观察。 溶栓药物：在近期心肌梗死的病人中，对氯吡格雷rt-PA和肝素联合用药的安全性进行了评价。临床出血的发生率与rt-PA、肝素和阿司匹林联合用药者相似。 非甾体抗炎药（NSAID）：在健康志愿者进行的临床试验中，氯吡格雷与萘普生合用使胃肠道隐性出血增加。由于缺少氯吡格雷与其他非甾体抗炎药相互作用的研究，所以，是否同所有非甾体抗炎药合用均会增加胃肠道出血的危险性事件尚不清楚。因此，非甾体抗炎药包括Cox-抑制剂和氯吡格雷合用时应小心。 其它联合治疗氯吡格雷与阿替洛尔、硝苯地平单药或同时合用时，未出现有临床意义的药效学相互作用。此外，氯吡格雷与苯巴比妥、西咪替丁、雌二醇合用对氯吡格雷的药效学活性无显著影响。 除上述明确的药物相互作用信息外，对动脉粥样硬化血栓形成疾病患者常用药物与氯吡格雷的相互作用进行了研究。然而，在临床试验中，患者在服用氯吡格雷的同时接受多种伴随药物，包括利尿药、β阻滞剂、ACEI、钙拮抗剂、降脂药、冠状血管扩张剂、抗糖尿病药物（包括胰岛素）、抗癫痫药、激素替代治疗和GPIIb/IIIa受体拮抗剂，未发现有临床意义的不良相互作用。 【不良反应】 中枢和外周神经系统异常： -不常见：头痛、头昏和感觉异常 -罕见：眩晕 胃肠道系统异常： -常见：腹泻、腹痛和消化不良。 -不常见：胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、呕吐、恶心、便秘、胃肠胀气。 血小板、出血和凝血异常： -不常见：出血时间延长和血小板减少。 皮肤和附属器异常： -不常见：皮疹和瘙痒 白细胞和RES（网状内皮系统）异常： -不常见：白细胞减少、嗜中性粒细胞减少和嗜酸性粒细胞增多。 【禁忌症】 1. 对本品成份过敏者禁用。 2. 近期有活动性出血者(如消化性溃疡或颅内出血等)禁用。 3. 严重的肝脏损害。 4. 哺乳。 【用法用量】 成人和老年人： 推荐剂量为每天75mg 1日1次口服给药，但根据年龄、体重、症状可50mg 1日1次口服给药，与或不与食物同服。 对于急性冠脉综合征的患者： -非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者，应以单次负荷量氯吡格雷300mg开始，然后以75mg每日1次连续服药（合用阿司匹林75mg-325mg/日）。由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的剂量不应超过 100mg.最佳疗程尚未正式确定。临床试验资料支持用药12个月，用药3个月后表现出最大效果。 -ST段抬高性急性心肌梗死：应以负荷量氯吡格雷300mg开始，然后以75mg每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂。对于年龄超过75岁的患者，不使用氯吡格雷负荷剂量。在症状出现后应尽早开始联合治疗，并至少用药4周。目前还没有研究对联合使用氯吡格雷和阿司匹林超过4周后的获益进行证实。 儿童和未成年人： 尚无在儿童中使用的经验。 【贮藏方法】 遮光、密封,在干燥处保存。 【注意事项】 由于出血和血液学不良反应的危险性，在治疗过程中一旦出现出血的临床症状，就应立即考虑进行血细胞计数和/或其它适当的检查。与其它抗血小板药物一样，因创伤、外科手术或其它病理状态使出血危险性增加的病人和接受阿司匹林、非甾体抗炎药、肝素、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）拮抗剂或溶栓药物治疗病人应慎用氯吡格雷，病人应密切随访，注意出血包括隐性出血的任何体征，特别是在治疗的最初几周和或心脏介入治疗、外科手术之后。因可能使出血加重，不推荐氯吡格雷与华法林合用。 在需要进行择期手术的患者，如抗血小板治疗并非必须，则应在术前停用氯吡格雷7天以上。氯吡格雷延长出血时间，患有出血性疾病（特别是胃肠、眼内疾病）的患者慎用。应告诉患者，当他们服用氯吡格雷（单用或与阿司匹林合用）时止血时间可能比往常长，同时病人应向医生报告异常出血情况（部位和出血时间）。在安排任何手术前和服用任何新药前，病人应告知医生，他们正在服用氯吡格雷。 应用氯吡格雷后极少出现血栓性血小板减少性紫癜（TTP），有时在用药后短时间内出现。其特征为血小板减少、微血管病性溶血性贫血，伴有神经学表现、肾功能损害或发热。TTP 可能威胁病人的生命，需要立即采取血浆置换等紧急治疗。 对于近期有短暂性缺血事件发作或卒中的患者，再次发生缺血性事件的风险较高，阿司匹林和氯吡格雷联合用药已被证实增加出血风险。因此，超出已被证实有益的临床情形之外的联合治疗应谨慎应用。 肾功能损害患者应用氯吡格雷的经验有限，所以，这些患者应慎用氯吡格雷。 对于可能有出血倾向的中度肝脏疾病患者，由于对这类病人使用氯吡格雷的经验有限，因此在这类患者中应慎用氯吡格雷。 患有罕见的遗传性疾病-半乳糖不耐症、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不应使用此药。 服用氯吡格雷后，未见对驾驶或机械操作产生影响。