注射用右丙亚胺(对抗阿霉素引起的心脏毒性)

   一、说明书摘要

【药品名称】
    通用名：注射用右丙亚胺
    英文名：Dexrazoxane for Injection
【成份】本品活性成份为右丙亚胺，辅料为盐酸；专用溶剂为乳酸钠注射液，辅料为注射用水。
【性状】 本品为粉红色的疏松块状物或粉末，专用溶剂为无色的澄明液体。
【适应症】 本品可减少阿霉素引起的心脏毒性的发生率和严重程度，适用于接受阿霉素治疗累积量达300mg/m²，并且医生认为继续使用阿霉素有利的女性转移性乳腺癌患者。对刚开始使用阿霉素者不推荐用此药。
【规格】  250mg，并配有25ml:0.468g(0.167mol/L)乳酸钠注射液作为专用溶剂。
【用法用量】 
    推荐剂量比为10:1(右丙亚胺500mg/m²:阿霉素50mg/m²)。
    本品需用0.167mol/L乳酸钠25ml配成溶液，缓慢静脉推注或转移入输液袋内，浓度为10mg/ml，快速静脉点滴，30分钟后方可给予阿霉素。
    用0.167mol/L乳酸钠溶液配成的溶液可用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液进一步稀释成右丙亚胺1.3～5.0mg/ml溶液，转移入输液袋，快速静脉滴注，配成这样的溶液，在室温15-30℃或冷藏2-8℃，只能保存6小时。
【不良反应】 下表列出了恶性乳腺癌患者随机双盲安慰剂对照临床研究中，用FAC方案(氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)加右丙亚胺或安慰剂的不良反应发生情况，试验中阿霉素用量50mg/m²，每3周给药一次，为一疗程。FAC加右丙亚胺发生的不良反应和发生率均较低，第1及第3列分别表示：FAC＋右丙亚胺、FAC＋安慰剂1-6疗程时的不良反应，第2、4列分别表示：FAC+右丙亚胺、FAC+安慰剂第7个疗程时的不良反应。

表1    不良反应

    上述不良反应主要由FAC化疗所致，右丙亚胺可引注射部位疼痛。
    骨髓抑制   患者FAC加用右丙亚胺比不加右丙亚胺更多引起严重粒细胞减少，血小板减少，但两组恢复是相同的。
    肝、肾功能   FAC加右丙亚胺或FAC加安慰剂，肝肾功能明显异常，但胆红素异常，碱性磷酸酶、BUN及肌酐异常两组相似。
【禁忌】 不可用于没有联用蒽环类药物的化学治疗，右丙亚胺可以增加化疗药物所引起的骨髓抑制。
【注意事项】 
    警告
    右丙亚胺可加重化疗药物引起的骨髓抑制。有证据表明，右丙亚胺一开始就和FAC并用，影响抗肿瘤效果，故不推荐此方案。在三个最大的乳腺癌临床试验中，FAC第一周期即联用右丙亚胺的有效率低于不加右丙亚胺有效率(48%:63%，P＝0.007)，疾病进展时间也缩短。因此右丙亚胺只限用于阿霉素累积量300mg/m²还要继续使用阿霉素治疗的患者。虽然临床研究表明用于FAC加用右丙亚胺可能接受较高的阿奇霉素累积量(与未加右丙亚胺组比较)，但不能消除蒽环类药诱导的心脏毒性。因此必须仔细检查心脏功能。
    已有报告长期口服razoxane的病人可以发生继发性恶性肿瘤(主要为急性髓性白血病)。razoxane为右丙亚胺消旋混合物。右丙亚胺为razoxane右旋同分异构体，用razoxane治疗42-319周，累积量25-480克，发生1例T细胞淋巴瘤，1例B细胞淋巴瘤，6-8例皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌。
    一般注意事项
    不得在右丙亚胺使用前给予阿霉素。右丙亚胺用0.167mol/L乳酸钠配成10mg/ml溶液，缓慢静脉推注或转移入输液袋内，快速静脉滴注，30分钟内滴完。
    因为右丙亚胺总是和细胞毒药物合并使用，因此对患者要严密监测。尽管在推荐剂量下右丙亚胺产生的骨髓抑制是轻微的，但可以增加化疗药物的骨髓抑制作用，对病人要经常作全血检查。
    本品的粉末或溶液接触到皮肤和粘膜，应立即用肥皂和水彻底清洗。
【孕妇及哺乳期妇女用药】 
    对妊娠妇女没有进行对照研究，对孕妇是否用右丙亚胺应权衡利弊，只有在本品对胎儿的影响小于其益处时方可应用。
    右丙亚胺是否由人乳汁排出尚不清楚，因为许多药物可由人乳汁中排出，对于用右丙亚胺治疗期间的妇女应停止哺乳为宜。
【儿童用药】未进行该项实验且无可靠参考文献。
【老年用药】未进行该项实验且无可靠参考文献。
【药物相互作用】右丙亚胺不影响阿霉素的药代动力学。

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【药物过量】 
    在临床研究过程中没有观察到右丙亚胺过量的情况，对心脏保护性试验中的右丙亚胺的用到的最大剂量为1000mg/m²，每周三次。
    未在透析的癌症患者中进行右丙亚胺的药代动力学研究，但在血浆中观察到未经转化右丙亚胺明显滞留(>0.4)，最小的组织分布或结合，系统未结合的药物水平大于90%，这提示可用常规的腹膜或血液透析方法来处置右丙亚胺。
    右丙亚胺的解毒剂尚不清楚。对怀疑右丙亚胺过量患者，可采取支持疗法，以改善骨髓抑制和其他相关病情控制。对右丙亚胺过量的处理应包括控制感染、体液调节及补充必须的营养。
【临床试验】
    国外临床研究
    注射用右丙亚胺能够减少或阻止阿霉素引起的心毒性已在三个随机安慰组对照研究中得到证实。在这些研究中，病人用阿霉素和注射用右丙亚胺或安慰剂化疗。对阿霉素累积量没有限制。心功能用MUGA扫描仪和临床评估测定左心室射血分数(LVEF)。接受注射用右丙亚胺的病人比对照组引起LVEF较小减少以及更少发生充血性心衰。在阿霉素累积量达到150mg/m²，LVEF下降开始明显，在累积量达到≥400mg/m²时，LVEF下降达到统计学显著差异。除了评估注射用右丙亚胺对心功能的影响，也测定加用注射用右丙亚胺在化疗中的抗肿瘤作用。在1项研究中进展期乳腺癌在用氟脲嘧啶，阿霉素和环磷酰胺(FAC)加用注射用右丙亚胺后比FAC加安慰剂组有较低反应率(48%对63%，P=0.007)，比用FAC+安慰剂组到达进展期时间缩短，病人生存率相似。
    两项随机乳腺癌临床研究，评估了FAC加注射用右丙亚胺或安慰剂的有效和安全性，在阿霉素累积量达到300mg/m²，6个疗程后，加用注射用右丙亚胺，这一设计能够检测与阿霉素合用是否有心脏保护作用。
    比较了已接受FAC6个疗程的病人加用和不用注射用右丙亚胺的心衰发生率。这些分析表明在99名病人累积阿霉素超过300mg/m²，而不用注射用右丙亚胺，其心脏危险性显著高于用了注射用右丙亚胺的102名病人。
    比较接受FAC第七个疗程加用注射用右丙亚胺和不用时发生充血性心衰的危险性。没有用注射用右丙亚胺保护的病人充血性心衰发生高出13倍。总体上，用注射用右丙亚胺3%病人发生慢性心衰，而不用注射用右丙亚胺病人有22%。
    由于有心脏保护作用，注射用右丙亚胺使更多病人延长阿霉素治疗。
    除了评估注射用右丙亚胺心脏保护作用，也对这两组病人的到达肿瘤进展时间和存活率比较。两组到达肿瘤进展期和存活率相似。由于比较是根据入组顺序而非前瞻性随机化患者比较，在解释到达肿瘤进展期间和存活率比较结果时需谨慎。
    国内临床研究结果：
   122例乳腺癌和各期恶性淋巴癌病人随机分成二组，一组病人用注射用右丙亚胺400mg/m²加阿霉素40mg/m²，另一组病人用阿霉素，经2个周期的治疗，两组心率、心电图、心肌酶谱异常发生率相比无明显差异(P>0.05)。但两组左心室射血分数降低发生率相比有统计学差异(P<0.05)。
【药理毒理】 
    药理作用：本品与阿霉素联合应用时对后者的心脏毒性有保护作用，但其发挥心脏保护作用的机制尚不十分清楚。右丙亚胺为EDTA的环状衍生物，容易穿透细胞膜。实验研究表明，右丙亚胺在细胞内转变为开环螯合剂，干扰铁离子中介的自由基的形成，而后者为蒽环类抗生素产生心脏毒性的部分原因。
    毒理研究：
    遗传毒性：本品Ames实验阴性，但对体外人淋巴细胞和体内小鼠骨髓红细胞(微核实验)均有致裂变作用。
    生殖毒性：本品对人和雌、雄实验动物可能的生殖毒性尚缺乏足够研究。大鼠连续给予本品6周，在剂量低至每周30mg/kg(以体表面积计算为人用量的1/3)时即引起睾丸萎缩。狗连续给予本品13周，剂量低至每周20mg/kg(以体表面积计算大约与人用量相同)时即可引起睾丸萎缩。
    怀孕大鼠在器官形成期给予本品，在剂量为2mg/kg/日(以体表面积计算约为人用量的1/40)时产生母鼠毒性，8mg/kg/日(以体表面积计算约为人用量的1/10)时出现胚胎毒性和致畸作用，后者包括肛门闭锁、小眼及无眼畸形，且发育成熟子代的生殖能力减退。怀孕兔在器官形成期给予本品，剂量为5mg/kg/日(以体表面积计算约为人用量的1/10)时产生母体毒性，20mg/kg/日(以体表面积计算约为人用量的1/2)时出现胚胎毒性和致畸作用。对兔的致畸作用表现为骨髓畸形(诸如短尾、肋骨及胸骨畸形)、软组织异常、胆囊和肺中叶发育不良。
    致癌性：尚无本品动物长期致癌研究资料。
【药代动力学】 
    右丙亚胺已在肝、肾功能正常的晚期肿瘤病人中进行了药代动力学的研究。通常，右丙亚胺药代动力学符合二室模型，呈一级动力学消除。用阿霉素60mg/m²，右丙亚胺的剂量60～900mg/m²和固定阿霉素50mg/m²，右丙亚胺500mg/m²，静脉滴注15分钟以上。结果表明在60-90mg/m²剂量范围内，血浆药物浓度与曲线下面积呈线性关系，平均血浆峰浓度为36.5μg/ml。在用50mg/m²阿霉素之前15-30分钟，先静脉滴注500mg/m²右丙亚胺15分钟，下表总结了所获得的一些重要药代动力学参数：

  表2  右丙亚胺：阿霉素=剂量比为10：1时右丙亚胺的药动学参数平均值(1%V^α)

    a  变异系数
    b  稳态分布容积
    经快速分布相(0.2-0.3小时)后，右丙亚胺在2～4小时内达到分布平衡，稳态分布容积结果提示它主要分布在体液中(25L/m²)。两例亚洲女性病人500mg/m²右丙亚胺与50mg/m²阿霉素合用，平均总体内清除率和稳态分布容积分别为15.15L/h/m²和36.27L/m²，但右丙亚胺清除半衰期及肾清除率与同一研究中的Caucasian病人相似。对右丙亚胺定量代谢研究证实在人和动物的尿液中存在原形药、一种二元酸二酰胺裂解物及两种一元酸一酰胺环状产物。在药动学中未检测代谢物的浓度。
    右丙亚胺主要由尿排泄，500mg/m²右丙亚胺，有42%由尿排泄。体外实验证明右丙亚胺不与血浆蛋白结合。
    特殊人群：在儿童或肝、肾功能不全的病人没有进行药代动力学研究。
    药物相互作用：在癌症病人中进行的交叉研究显示，固定剂量阿霉素50mg/m²，与右丙亚胺500mg/m²合用时，右丙亚胺对阿霉素及其主要代谢产物阿霉素醇，均未见有明显的影响。
【贮藏】遮光，密闭，低温(2~8℃)保存。
 

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    二、编者按

    1、关于适应症，SFDA仅批准右丙亚胺“适用于接受阿霉素治疗累积量达300mg/m²，并且医生认为继续使用阿霉素有利的女性转移性乳腺癌患者。”。阿霉素的通用名称是“多柔比星，Doxorubicin”，是蒽环类化合物。
    2、右丙亚胺可加重化疗药物引起的骨髓抑制。因此对刚开始使用阿霉素者不推荐用此药，也不可用于没有联用蒽环类药物的化学治疗。
    3、先缓慢静脉推注或快速静脉点滴右丙亚胺，30分钟后方可给予阿霉素。两药的推荐剂量比为10:1(右丙亚胺500mg/m²:阿霉素50mg/m²)。