甘精胰岛素注射液-来得时

【说明书修订日期】
核准日期：2008年3月7日
修改日期：2008年5月7日  2009年9月30日  2011年02月23日  2011年08月17日
【药品名称】
甘精胰岛素注射液
【商品名】
来得时Lantus
【英文名】
Insulin Glargine Injection
【汉语拼音】
Gan Jing Yi Dao Su Zhu She Ye
【成份】
主要成份:甘精胰岛素
化学名称:21A－Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-人胰岛素
其结构式为:
 
分子式:C267H404N72O78S6
分子量:6063
辅料:氯化锌，M-甲酚，甘油，盐酸，氢氧化钠，注射用水
【性状】
甘精胰岛素为无色澄明液体。
【适应症】
需用胰岛素治疗的糖尿病
【规格】
每毫升注射液含3.64mg甘精胰岛素活性物质，相当于100单位人胰岛素。3ml:300单位/预填充
【用法用量】
本品是胰岛素类似物。具有长效作用，应该每天一次在固定的时间皮下注射给药。
必须个体化对预期的血糖水平，以及降血糖药的剂量及给药时间进行确定及调整。
当患者体重或生活方式变化、胰岛素给药时间改变或出现容易发生低血糖或高血糖的情况时（参见【注意事项】），可能需要调节剂量。应谨慎进行任何胰岛素剂量的改变并遵医嘱。
甘精胰岛素的用药剂量应因人而异。2型糖尿病患者也可将甘精胰岛素和口服降糖药物一起使用。
从其他胰岛素治疗改为甘精胰岛素治疗
从其他中效或长效胰岛素的治疗方案改为甘精胰岛素的治疗方案时，可能需改变基础胰岛素的剂量并调整其他同时使用的治疗糖尿病的药物（加用的普通胰岛素或快速作用胰岛素类似物的注射剂量和时间或口服降糖药物的剂量）。
为了减少夜间和清晨发生低血糖的危险性，将原来采用每天注射两次NPH胰岛素的患者，改为每日注射一次甘精胰岛素的治疗方案时，在变更治疗的第一周，其每天基础胰岛素的用量应减少20％-30％。在第一周减少基础胰岛素用量期间，有些患者可能需在进食时代偿性地加用胰岛素，此后的治疗方案应因人而异。
因有抗人胰岛素抗体而用大剂量胰岛素的患者，和其他胰岛素类似物一样，改用甘精胰岛素后可能对胰岛素反应会增加。
换用及开始用甘精胰岛素的最初几周，应密切监测代谢改变。
随着代谢控制的改善以及胰岛素敏感性的增加，可能需进一步调整剂量方案。如果患者的体重或生活方式有改变，或出现容易发生低血糖或高血糖的情况，也需调整剂量及时间（参见【注意事项】）。
用法：
甘精胰岛素应皮下注射给药。
切勿静脉注射甘精胰岛素。甘精胰岛素的长效作用与其在皮下组织内注射有关。如将平常皮下注射的药物剂量注入静脉内，可发生严重低血糖。
腹部、三角肌或大腿皮下注射后，血清胰岛素或葡萄糖水平未见临床差异。在某一注射区内，每次注射的部位必须轮换。
甘精胰岛素注射液不能同任何别的胰岛素或稀释液混合。混合或稀释会改变其时间/作用特性，混合会造成沉淀。
使用湿润酒精的医用棉签给橡皮膜消毒，待消毒表面干燥后根据操作指南安装针头。
其他使用细节请参阅注射装置的使用和操作指南。
由于经验有限，尚未证实儿童用药的有效性和安全性。
由于经验有限，以下患者群使用甘精胰岛素的安全性和有效性尚待评估：
肝功能损害或肾功能中、重度损害的患者（参见【注意事项】）。
【不良反应】
低血糖反应
一般而言，低血糖是胰岛素治疗最常见的不良反应。如果注射胰岛素的剂量高于患者对胰岛素的需求量，就可能发生低血糖反应。
来自临床研究的下列相关不良反应，按系统及器官分类，并以发生率递减的形式排列(较常见:≥1/10；常见:≥1/100，＜1/10；不常见:≥1/1,000，＜1/100；罕见:≥1/10,000，＜1/1,000；极罕见:＜1/10,000)。
在发生频率组中，按严重程度递减的形式排列。
代谢及营养不良
较常见:低血糖
严重的低血糖，特别是复发的，可能导致神经系统的损害。长期或严重的低血糖发作有可能危及生命。许多患者肾上腺素能反向调节的体征早于神经性低血糖的症状和体征的出现。一般而言，血糖下降幅度越大和越快，肾上腺素能反向调节的征兆和症状就越明显。
免疫系统不适
罕见：过敏反应
对胰岛素的速发型变态反应是罕见的。对胰岛素（包括甘精胰岛素）或辅料的速发型变态反应包括全身性的皮肤反应、血管性水肿、支气管痉挛、低血压和休克，有可能危及生命。
胰岛素治疗可能诱发胰岛素抗体的产生。在临床研究中，对人胰岛素及甘精胰岛素有交叉反应的抗体出现频率与出现在中性低精蛋白锌人胰岛素（NPH）和甘精胰岛素治疗组相同。在极少数病例中，由于上述胰岛素抗体的存在，应调整胰岛素的剂量以纠正高或低血糖的趋势。
神经系统不适
极罕见：味觉障碍。
眼部不适
罕见：视力障碍
血糖控制明显改变时，由于晶体肿胀及折射系数的暂时性改变，可能发生一过性视力障碍。
罕见：视网膜病变
长期改善血糖控制，降低了糖尿病性视网膜病变进展的危险。然而因强化胰岛素治疗而使血糖控制迅速改善，糖尿病视网膜病变有可能暂时性恶化。增殖性视网膜病变的患者，特别是尚未用激光凝固治疗者，严重的低血糖发作时可能发生一过性黑矇。
皮下及皮下组织不适
与其他胰岛素治疗一样，在注射部位可能发生脂肪营养不良，而延缓局部胰岛素的吸收。在某一注射区内经常轮换注射部位可能有助于减少或预防发生上述改变。
常见：脂肪组织增厚
不常见：脂肪组织萎缩
肌肉骨骼及结缔组织不适
极罕见：肌痛。
全身及注射部位不适
常见：注射部位反应
这些反应包括发红、疼痛、瘙痒、荨麻疹、肿胀或炎症。多数胰岛素注射部位的轻微反应，通常在数天或数周内恢复。
罕见：水肿。
罕见胰岛素产生的钠潴留和水肿，特别是用强化胰岛素疗法改善先前不好的代谢控制时，须加注意。有患者报告偶尔错误的使用了其它的胰岛素，尤其是使用短效胰岛素，代替了甘精胰岛素进行治疗。
【禁忌】
对甘精胰岛素或其注射液中任何一种辅料过敏者（参见辅料）。
【注意事项】
有患者报告，偶尔将甘精胰岛素与其它胰岛素，尤其是短期胰岛素混淆了。为了避免甘精胰岛素与其它胰岛素可能发生的上述使用错误，患者应注意在每次注射前都仔细核对该胰岛素的标签。
糖尿病酮症酸中毒的治疗，不能选用甘精胰岛素，推荐静脉注射常规胰岛素。
由于经验有限，儿童、肝功能损害或肾功能中、重度损害的患者使用甘精胰岛素的安全性和有效性尚待评估（参见【用法用量】）。
肾功能损害患者由于胰岛素的代谢减慢，对胰岛素的需要量可能减少。老年人及进行性肾功能衰退患者，对胰岛素的需要量可能逐渐减少。
严重肝损害患者由于葡萄糖异生能力降低及胰岛素代谢降低，对胰岛素的需要量可能减少。
对血糖控制不好，或有高血糖症或低血糖发作倾向的患者，在考虑调整剂量之前，应全面回顾患者是否按预期的方案治疗、注射部位、正确的注射技术以及所有其他的相关因素。
低血糖反应
低血糖的发生时间取决于所用胰岛素的作用特性，因此可能随着治疗方案的改变而改变。由于甘精胰岛素持续提供基础胰岛素，可以预料，夜间低血糖较少见，而清晨低血糖较之常见。
在低血糖有特殊临床意义的患者中，应特别加以注意并加强血糖监测，如冠状动脉和脑血管明显狭窄的患者（低血糖的心脑并发症的危险）以及增殖性视网膜病变特别是尚未经光凝固法治疗的患者（发生低血糖后有暂时性黑矇的危险）。
患者应被告知在什么情况下低血糖的警告症状会不明显。低血糖的警告症状可能改变、不明显或不出现的患者如下：
•血糖控制明显改善的患者
•低血糖缓慢发生的患者
•老年患者
•从动物胰岛素转用人胰岛素
•自主神经病变的患者
•糖尿病病程长的患者
•精神病患者
•同时用某些其他药物治疗的患者（参见【药物相互作用】）。
上述患者可能在不知不觉中发生严重的低血糖甚至丧失意识。
皮下注射甘精胰岛素的长效作用可能延缓低血糖的恢复。
如果发现糖化血红蛋白水平正常或降低，应该考虑到低血糖复发以及低血糖发作但未觉察（特别是夜间发作）的可能性。
患者坚持用药剂量和饮食疗法、正确使用胰岛素以及了解低血糖的先兆症状是减少低血糖危险性所必须的。如下的因素使低血糖更易于发生，必须特别密切监测并在必要时调整胰岛素注射剂量：
•改变注射区
•提高对胰岛素的敏感性（例如去除应激因素）
•异常的、增加或延长体力活动
•并发症（如呕吐、腹泻）
•进食不当
•错过进餐
•饮酒
•某些失代偿性的内分泌疾病（如甲状腺功能减退症、垂体前叶或肾上腺皮质功能减退）
•同时使用某些其他药品
并发症
有并发症时应加强代谢监测。许多患者需检测尿酮体，并常常需调整胰岛素的剂量，常需增加胰岛素用量。1型糖尿病患者，即使只能吃少量或不能吃食物、或在呕吐时，也必须坚持至少吃少量碳水化合物，切勿全部停用胰岛素。
对驾车和操作机械能力的影响
由于低血糖或高血糖或由此而造成的视力障碍可导致注意力和反应能力可能降低。在驾车或操作机械等特别需要有高度的注意力和反应能力时，可能出现危险。
应该告知患者在驾车时要特别注意避免发生低血糖。尤其是对低血糖警告症状觉察力降低或不能觉察以及低血糖发作频繁的患者，更要加倍小心。有上述问题的患者，应该慎重考虑驾车或操作机械是否可取。
运动员慎用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
对照的临床试验中尚无妊娠期间使用甘精胰岛素的资料。上市后监测获得的有限的妊娠期间使用数据显示甘精胰岛素对妊娠或对胎儿及新生儿的健康没有不良反应。至今尚未有其他相关流行病学资料。动物研究未见甘精胰岛素对妊娠、胚胎和胎儿发育、分娩或产后发育有直接的损害作用（参见临床前安全性资料）。
当给孕妇开药时，应特别注意。
妊娠前原有糖尿病或妊娠糖尿病患者在整个妊娠期间维持良好代谢控制是至关重要的。对胰岛素的需要量，前3个月可能减少，而第二和第三个3个月通常是增加的。分娩后对胰岛素的需要量快速减少（有增加低血糖发作的危险）。必需仔细监测葡萄糖的控制情况。
患者若怀孕或准备怀孕时，应告知其医生。
哺乳妇女可能需要调整胰岛素剂量和饮食。
【儿童用药】
由于经验有限，尚未证实儿童用药的安全性和有效性。
【老年用药】
老年人由于进行性肾功能衰退，对胰岛素的需要量可能逐渐减少。
【药物相互作用】
许多物质影响葡萄糖代谢，可能需酌情调整甘精胰岛素用量。
可能促使血糖降低、增加低血糖发作的物质有：口服降糖药物、ACE抑制剂、丙吡胺、贝特类、氟西汀、单胺氧化酶（MAO）抑制剂、已酮可可碱、丙氧芬、水杨酸以及磺胺类抗生素。
可能减弱降糖作用的物质有：皮质类固醇、丹那唑、二氮嗪、利尿剂、拟交感药（如肾上腺素、沙丁胺醇、特布他林）、胰高血糖素、异烟肼、酚噻嗪衍生物、生长激素、甲状腺激素、雌激素和孕激素（口服避孕药）。蛋白酶抑制剂和非典型抗精神病药（如奥氮平和氯氮平）
β受体阻滞剂、可乐定、锂盐或酒精可能加强或减弱胰岛素的降血糖作用。喷他脒可能引起低血糖，有时伴继发高血糖。
此外，用β受体阻滞剂、可乐定、胍乙啶和利血平等影响交感神经的药物后，肾上腺素能反向调节作用的征兆可能减弱或缺少。
配伍禁忌：
甘精胰岛素注射液切勿同任何其他产品相混合。确保注射器不含任何其他物质。
【药物过量】
症状
过量的胰岛素可能发生严重的、有时是持久的以及危及生命的低血糖。
处理
轻度低血糖反应发作通常可用口服碳水化合物治疗。可能需要调整药物剂量、膳食结构或体力活动。伴有昏迷、癫痫发作或神经功能障碍的更严重的低血糖发作，可能需肌肉/皮下注射胰高血糖素和静脉注射高浓度葡萄糖治疗。由于低血糖在临床症状明显恢复后可能复发，必须持续摄入碳水化合物并密切观察。
【临床试验】
临床药理学的研究表明，静脉注射等剂量的甘精胰岛素和人胰岛素，其效价是相同的。像所有的胰岛素一样，甘精胰岛素的作用时程可能受体力活动及其他因素的影响。
对健康人及1型糖尿病患者的正常血糖钳夹研究表明。皮下注射甘精胰岛素的起效时间比中性低精蛋白锌人胰岛素（NPH）慢，但甘精胰岛素的作用特性为平稳、无峰值、作用时间长。
研究结果如下：
在1型糖尿病患者中的活性特征：
 
皮下注射后时间（小时）
*测定保持血浆葡萄糖水平（每小时平均值）恒定的葡萄糖滴注量
甘精胰岛素作用时间较长与其吸收率较慢有直接关系，这支持每天1次的给药方案。胰岛素以及像甘精胰岛素等胰岛素类似物的作用时程，在不同个体及同一个体内可能差别很大。
对健康志愿者及1型糖尿病患者的临床研究结果表明，静脉注射甘精胰岛素或人胰岛素，其低血糖的症状或对抗调节激素的反应类似。
【药理毒理】
药物治疗分类：抗糖尿病药。长效胰岛素及其类似物。ATC代号：A10AE04。
甘精胰岛素是一种在中性pH液中溶解度低的人胰岛素类似物。在本品酸性pH（pH4）注射液中，完全溶解。注入皮下组织后，因酸性溶液被中和而形成的微细沉积物可持续释放少量甘精胰岛素，从而产生可预见的、有长效作用的、平稳、无峰值的血药浓度/时间特性。
胰岛素受体结合：在胰岛素与其受体结合的动力学方面，甘精胰岛素同人胰岛素极为相似。因此可以认为它与经由胰岛素受体而介导胰岛素的作用相同。
胰岛素，包括甘精胰岛素，其主要作用是调节糖代谢。胰岛素及其类似物是通过促进骨骼肌和脂肪等周围组织摄取葡萄糖、抑制肝葡萄糖的产生而降低血糖的。胰岛素抑制脂肪细胞内的脂解、抑制蛋白水解和促进蛋白质合成。
【药代动力学】
健康人及糖尿病患者的血清胰岛素浓度均表明，皮下注射甘精胰岛素后，其吸收远比人NPH胰岛素慢而长，而且无峰值。因此，血清胰岛素浓度是同甘精胰岛素的药效学作用时间特性一致的。上图是甘精胰岛素和NPH胰岛素的作用－时间特性。
每日1次注射甘精胰岛素，在第1次注射后2-4天血清胰岛素浓度达到稳态。
当静脉注射时，甘精胰岛素的半衰期和人胰岛素近似。
在人体中，甘精胰岛素部分在皮下组织中降解，在β链的羧酸端，形成21A-甘氨酸胰岛素和21A-甘氨酸-脱-30B-苏氨酸胰岛素活性代谢产物。血浆中也存在未改变的甘精胰岛素及其降解产物。
在临床研究中，按年龄和性别分类的亚组分析结果表明，用甘精胰岛素治疗的患者在安全性和有效性方面与总研究人群没有任何差异。
临床前安全性资料
根据常规的药理学安全性研究，包括重复剂量毒性、生殖毒性、基因毒性和致癌性等临床前资料均未发现对患者有特殊危害。
【贮藏】
2℃-8℃储藏。保存在外包装内，勿冰冻。注射装置切勿接触冰冻层或冰冻盒。一旦启用，其储藏温度不能高于25℃。正在使用的注射装置请勿储藏在冰箱内。
【包装】
包装规格：
3ml:300单位/预填充：1支/盒。
【有效期】
36个月
已开封的注射装置：4周
【执行标准】
JS20050093
【批准文号】
进口药品注册证号：S20080102
进口分装批准文号：国药准字J20090113
【生产企业】
上市公司及生产企业：
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH,
Industriepark Hoechst,D-65926 Frankfurt am Main, Germany
分装企业：赛诺菲安万特（北京）制药有限公司
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