欧盟批准卡博替尼用于晚期肾细胞癌治疗

欧盟委员会批准 Ibsen 旗下卡博替尼（cabozantinib；商品名：cabometyx）20、40、60 mg 规格片剂用于晚期肾细胞癌治疗，适用于既往以血管内皮生长因子（VEGF）靶向药物治疗过的成年患者。

卡博替尼在一项 3 期研究中证明对所有三个疗效终点（总生存期、无进展生存期、总有效率）有显著的临床获益，试验的受试者为既往有过治疗的肾细胞癌患者。这次批准允许这款药物在欧盟所有 28 个成员国、挪威及爱尔兰上市用于既往有过治疗的晚期肾细胞癌患者。

支持性 3 期试验

658 名患者被随机按 1:1 的比例配给每日 60 mg 的卡博替尼或每日 10 mg 的依维莫司，基于先前用过 VEGFR TKI 治疗药物的数量及 MSKCC 风险标准，这些患者被分级。不同研究组之间不允许有交叉。

主要终点

这项试验因显著增加无进展生存期而达到其主要终点。与依维莫司相比，卡博替尼与疾病 42% 的进展率或死亡率降低有关。卡博替尼治疗患者的中值无进展生存期是 7.4 个月，相比之下，依维莫司治疗患者的中值无进展生存期为 3.8 个月。卡博替尼与依维莫司相比也明显提高了客观缓解率，这一指标通过研究者评价或中心审查获得。

总生存期获益

卡博替尼在试验中还证明对总生存期有统计学上显著的及临床有意义的增加，与依维莫司相比，卡博替尼与 34% 的死亡率降低相关。接受卡博替尼治疗的患者其中值总生存期为 21.4 个月，相比之下，接受依维莫司治疗的患者其中值总生存期为 16.5 个月。

在所有预先设定的亚组中，这款药物对总生存期的获益是强大的，也是始终如一的。特别是，不管肿瘤转移的风险种类、位置、程度及肿瘤 MET 表达水平如何，均能观察到获益。

Ipsen 首席执行官 Meek 指出，"卡博替尼在欧洲的获批为医师及他们那些遭受肾细胞痛苦并初始治疗失败的患者提供了一种突破性的治疗选择。这款口服药物有可能成为晚期肾细胞癌二线治疗中一种新的治疗标准，因为它延长了生存期，延缓了疾病进展，缩小了肿瘤，有临床可接受的安全性及耐受性。"

古斯塔夫·罗斯研究院的肿瘤学家、肾癌及免疫治疗专家 Escudier 博士补充称，"此次批准带来一种新的治疗选择，可以为先前以 VEGFR 靶向药物治疗失败的肾细胞癌患者提供生存期获益。这款口服药物除了以 VEGF 为靶点，它对 MET 和 AXL 靶点也有独特的作用机制，而在肾细胞癌中，MET 和 AXL 是常见的药物抵抗通路。此次批准也为患者提供了一种便利的口服药物方案，为个体化治疗提供用药灵活性。"

卡博替尼的作用靶点包括 MET、AXL 和 VEGFR-1、-2 和 -3。在临床前模型中，卡博替尼显示能够抑制这些受体的酪氨酸激酶活性，这些受体参与正常的细胞功能及病理过程，如肿瘤血管生成、侵袭、转移及药物抵抗。

许可协议

2016 年 4 月份，FDA 批准卡博替尼用于既往接受过抗血管生成药物治疗的晚期肾细胞癌患者。Exelixis 与 Ipsen 联合宣布一项独家许可协议，以在美国、加拿大及日本以外市场对卡博替尼进行商业化，并进一步开发其适应症。

晚期肾细胞癌

肾细胞癌占到所有癌症的 2-3%，在西方国家，这种癌症的发病率最高。总体来说，从过去二十年到最近，肾细胞癌在全球及欧洲的发病率年增长大约 2%，但观察到这种疾病在丹麦及瑞典的发病率出现下降。

2012 年，欧盟范围内大约有 8.44 万例新的肾细胞病例，有 3.47 万例肾癌相关死亡。在欧洲，肾细胞癌的总体死亡率出现升高，直到 20 世纪 90 年代早期，死亡率总体稳定或之后出现下降。

肾细胞癌的死亡率在斯堪第纳维亚国家自 20 世纪 80 年代以来出现下降，而在法国、德国、澳大利亚、荷兰及意大利自 20 世纪 90 年代初以来出现下降。然而，一些欧洲国家（克罗地亚、爱沙尼亚、希腊、爱尔兰、斯洛伐克）肾细胞癌的死亡率仍然呈现上升的趋势。

大多数透明细胞肾细胞癌肿瘤的逢希伯 - 林道蛋白质水平低于正常值，而这可导致更高水平的 MET、AXL 和 VEGF。这些蛋白质促使肿瘤血管生成、增长、侵袭及转移。MET 和 AXL 可以提供逃跑通路，驱动对 VEGFR 抑制剂的抵抗性。