文章来源：张蕾 发布时间：2014-03-05 09:58:20 浏览次数：
随着现代医药学的进步和人们对医疗技术服务需求的不断增长，针对患同种疾病的不同患者，采用统一的、一成不变的模式给药，已经远远不能满足实际需要，针对每例患者实施“个体化用药”势在必行。遗传因素是造成药物反应个体差异的主要原因。药物基因检测作为个体化用药的有效手段，已经成为医院临床药学的关注热点。早在2007年卫生部关于印发《医疗机构临床检验项目目录》中包括了P450家族代谢酶基因的基因突变检测，包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4基因的突变检测等。国家卫生计生委2013年8月下发《医疗机构临床检验项目目录（2013年版）》，在化学药物用药指导的基因检测中单独列出了CYP2C19基因多态性检测。以下对CYP2C19基因多态性检测及其在个体化用药中的应用做一介绍。
细胞色素P450酶系(Cytochrome P450,CYP450)是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶,也称药酶，主要参与药物I相代谢,80%药物代谢与之有关。目前已知至少有12个亚族，其中CYP2是最大的家族,有15个亚家族(CYP2A-2Q),大约20%的临床药物经其代谢,其中CYP2A、CYP2C、CYP2D和CYP2E均具有遗传多态性和种族差异。
CYP2C19酶是CYP2C超家族成员之一,是一种十分重要的药物代谢酶，又称为S-美芬妥英羟化酶，主要存在于肝脏微粒体内，许多内源性底物、环境污染物以及临床上的治疗药物都由其催化代谢。CYP2C19基因具有遗传多态性且在不同的人群中具有较大的差异, 现已发现其至少存在14种突变基因, 18种等位基因。其中较为常见的2个突变等位基因多态性位点为CYP2C19m1(即CYP2C19*2)和CYP2C19m2(即CYP2C19*3)。
CYP2C19基因型与表型之间关系复杂,CYP2C19酶的活性与多种因素相关，如性别、年龄、药物等，但遗传因素占有着主要地位。CYP2C19 基因多态性是导致CYP2C19药酶活性个体差异，进而引起个体间和种族间对同一药物表现出不同代谢能力的主要原因。根据对药物代谢能力的差异将人群分为：快代谢（extensive metabolizer，EM）、中等代谢（intermediate metabolizer，IM）、慢代谢（poor metabolizer，PM）三种类型。不同个体与种群之间, PM的发生率存在着显著的差异。白种人PM发生率为3%-5%, 沙特阿拉伯人与之很接近, 黑人介于白种人与东方人之间, 而东方人PM的发生率在13%-23%。研究表明，CYP2C19*2和CYP2C19*3两种突变可解释>99%的东方人弱代谢者以及约88%的白种人弱代谢者的表型。在中国人中，CYP2C19等位基因主要是*1，*2，*3型。*2、*3等位基因编码的酶无活性，由此导致的慢代谢在中国人中的发生率约为35%。
通过CYP2C19代谢的药物，随患者基因型不同，其疗效和副作用也有明显不同。通过检测患者基因组DNA中CYP2C19基因分型检测，可以得出患者的基因型，判定患者的药物代谢速率类型，为临床药师指导个体化用药提供了有力的检测手段，从而帮助医生正确选择药物并合理调整药物剂量。
CYP2C19基因检测项目目前重点应用于血小板聚集抑制剂氯吡格雷、质子泵抑制剂、抗真菌药、抗癫痫药、抗抑郁药、抗肿瘤药等，以指导临床个体化给药方案的制定，现以氯吡格雷为例进行介绍。氯吡格雷是目前世界范围内使用最广泛的噻吩吡啶类抗血小板药，用于急性冠脉综合征、冠脉支架术和冠心病的治疗。氯吡格雷属于前体药85%经酯酶代谢为无活性的产物。15%经CYP2C19酶两步代谢为活性产物，发挥抗血小板的作用。2010年，FDA在氯吡格雷说明书中给予黑框警告：建议医生在用药前进行CYP2C19的基因型检测，CYP2C19弱代谢型患者使用常规剂量的氯吡格雷可能发生血栓和心血管事件的风险，需要增加氯吡格雷剂量或者考虑改变治疗方案。欧洲心脏病学会（ESC）和美国心脏病学会（ACC）于2011年更新临床应用指南，与07版指南相比，都加入了基因诊断项目，且都归为Ⅱb类指导建议（即为可考虑使用的建议类型）。可以看出，两大学会对于基因分型检测在抗血小板治疗中起到的作用持肯定态度且都给予了重视。
另外，同一药物代谢酶代谢的药物同时服用时，由于竞争性代谢，有可能发生药物不良反应。近年来，多个大样本荟萃分析证实氯吡格雷与质子泵抑制剂间相互作用与CYP2C19多态性有关。国家食品药品监督管理总局2013年5月发布药品不良反应信息通报（第55期），警惕质子泵抑制剂与氯吡格雷的相互作用；美国和加拿大已经修改了氯吡格雷的说明书，提示如果正在使用氯吡格雷的患者必须使用PPI，应考虑使用不会产生强烈相互作用的药物，如泮托拉唑。因此在联合用药之前进行CYP2C19基因检测显得十分必要。
综上所述，对通过CYP2C19酶代谢的药物，通过基因芯片检测CYP2C19基因，可以在用药前，事先确定病人的遗传信息，根据基因型来设定病人的初始用药剂量，使病人在获得治疗药物浓度的同时，减少药物的不良反应和无效用药情况的发生，可对药物进行个性化评估，个性化选择药物和剂量，进行个性化用药指导治疗，使患者、医院、国家都受益。
参考文献：
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