基因导向的个体化用药现状与展望

1. 遗传因素是造成药物反应个体差异的主要原因
    用药安全性与有效性一直是医学界的热点问题。药物疗效存在个体差异，据统计，20%～30%的肿瘤病人耐药或是对药物不敏感，在所有治疗药物中，有效率最高的为80%，最低的为25%，平均为50%-75%。遗传因素是造成药物反应个体差异的主要原因。由于药酶基因发生变异，可至同体重、使用同剂量的不同患者间的血药浓度最大相差＞600倍。忽视遗传因素所造成的药物不良反应也已成为危害人类健康的重要公共问题。在许多国家，因药物治疗失当和药物不良反应（ADR）而引起的药物不良事件位居主要死因之列，根据WHO报告，全球死亡人数中有近1/7的患者是死于不合理用药。在我国每年5000多万住院病人中，至少有250万与药物不良反应有关，并引起死亡。在药品不良反应发生的多种机制中，基因因素占15%-30%，个别患者或药物可＞95%。人类遗传和基因多态性不仅引起临床药物效应和毒性的个体差异, 也导致许多已经进入市场的新药在突变基因携带人群中发生严重毒性而被撤出市场。因此，依据每个患者的特定基因信息，选择合适的治疗方案，可以提高药物的有效性和降低毒副作用。
2. 基因导向的个体化用药是未来医学发展方向
     从2009年开始，国家卫生部陈竺部长就提出了要大力倡导4P医学，即个体化（personalized）、可预见性(predictive)、可预防性(preventive)、参与性(participatory)的医学。美国个体化医疗联盟（Personalized Medicine Coalition, PMC）将个体化医疗定义为：“Personalized medicine refers to the tailoring of medical treatment to the individual characteristics of each patient。”即：根据每个病人独特的个体特征提供量体裁衣式的医学诊疗服务。而个体化医疗的核心是个体化用药，“遗传药理学”和“药物基因组学”及其相关检测技术的飞速发展，为针对每例患者的“量体裁衣”的“精准医疗”（precision medicine）提供了希望，临床用药经历了经验用药(experience medicine)和循证用药(evidence based medicine)时代，目前正进入基因导向的个体化用药(personalized medicine)时代。
    2005年美国FDA发布了“药物基因组学研究资料递呈指南”，敦促药厂在提交新药申请时必需或自愿提供该药物的药物基因组学资料，拉开了个体化用药基因型检测的序幕。截止目前，FDA已对100余种药物贴上了遗传标签,指示不同基因型的临床患者对疗效和毒性的预测作用。许多美国医疗中心已经建立了有针对性的个性化医疗方案，美国国立综合癌症网络（NCCN）将EGFR、KRAS、BRCA1等突变和ERCC1等表达的检测分别列入2010年相关肿瘤的《临床治疗指南》。2011英国政府也启动个体化医疗计划，力图把遗传学检测和多中心数据结合起来。FDA指出到2015年，我们将会看到真正的药物治疗的变革，到2020年，这种变革会触及每种疾病，我们将在完全了解所有基因组的基础上应用大多数药物。
    在国内，2007年国家卫生部已明确将个体化用药基因检测项目列入《医疗机构临床检验项目目录》, 2013年该目录有了更新；2012年1月，国家发改委和卫生部下发《全国医疗服务价格项目规范》（2012版），明确了医院可开展用药相关基因检测的项目，并规定按位点收费。2012年11月，卫生部发布《临床药学国家临床重点专科建设项目评分标准（试行）》，把药物基因组学作为“药学服务能力与水平”的指标，其中明确要求医院药学部门独立开展“用药相关基因测定”和“基因检测个体化治疗方案设计与指导”。 开展基因检测指导个体化用药，将成为临床药学学科发展的必然要求，也将成为国内医院诊疗中不可或缺的手段。
3. 药物基因检测及个体化用药国内外发展概况
    自2005年，FDA颁布了“有关药物代谢酶基因型检测产品的指导原则”，全球个体化用药基因检测诊断产品研发市场得以飞速发展。2005年罗氏诊断公司的基因芯片产品AmpliChip CYP450是世界上第一个设计用于临床诊断的药物基因组学芯片，该基因芯片检测CYP2D6和CYP2C19基因多态性，随后5年美国FDA批准了多达30款药物代谢酶基因检测产品，如同年获批的UGT1A1启动子多态性检测试剂盒，2007年批准CYP2C9和VKORC1基因多态性检测试剂盒预测华法林的敏感性，MTHFR基因型检测试剂盒预测抗凝药物疗效。Qiagen公司KRAS和EGFR试剂盒于2011年获得了日本监管机构的批准，KRAS试剂盒于2012年7月获得了FDA的批准，用于转移性结直肠癌患者的诊断。
    在国内，中南大学临床药理研究所周宏灏院士团队开发了首个高血压个体化药物治疗基因检测芯片，能同时检测多种药物代谢酶和受体的基因多态性，用于指示β肾上腺素受体、AT1受体和ACE阻断药等无效或副作用，是世界上第一张针对中国人群药物治疗的应用型基因芯片。2009年上海百傲的CYP2C19基因检测试剂盒成为国内第一个获得国家食品药品监督管理局批准的“药物基因组学诊断产品”。肿瘤个体化给药方面，SFDA自2010年陆续批准厦门艾德等公司的K-ras基因、B-raf基因和EGFR基因突变检测试剂盒，指导临床医生合理使用靶向治疗药物，如吉非替尼、艾必妥的使用，有效降低不必要的医疗支出，避免了不合理用药带来的医疗资源浪费。
4. 个体化用药基因检测前景与展望
    目前，个体化用药基因检测最主要的目标市场是庞大的心血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病等重大慢性疾病的患病人群，发展药物基因组学在重大疾病个体化诊疗方面的应用，具有巨大的市场需求。在各大医院激烈竞争的现实情况下，开展有前瞻性的、高科技的医疗服务是医院提高核心竞争力的最好手段。个体化用药基因检测使用当前科技最新成果，可成为体现医院实力和科研水平的有力证据，将合理用药普及深入，提高诊疗水平，为医院赢得更好的经济效应和社会效应。
    医院药学部门作为联系药理学研究与临床实践的纽带，药学人员已经由传统的药物配制、发放阶段，过渡到临床药学阶段，即通过测定血药浓度、进行临床药动学研究和提供合理用药咨询等手段，逐渐参与到临床治疗中去，未来药学学科必然发展为药学人员全面参与到以患者为中心的药物治疗各个环节中去的药学监护(pharmaceutical care)阶段。临床药师成为从事药物基因组学研究的基本力量，可与临床医师共同合作，解决许多与临床密切相关的实际问题，如抗药性、细菌耐药性、药物不良反应、药物敏感性等，对于深入解释药物治疗的个体差异、减少药物毒副作用、提高药物疗效等有重大意义，可以促进药物基因组学的临床实践，推动个体化给药的进程。
    虽然基因检测目前的研究成果和研究方法仍不足以广泛应用于临床，仍然存在许多问题：如药物基因突变位点众多，在用药前掌握所有与用药有关的基因多态性，将科研成果成功应用于临床实践，还是一项艰苦的工作；基因分型方法的灵敏度与特异性还有待于进一步提高，检测成本需要进一步降低；已经获批诊断试剂盒品种太少，需要更多成熟的商品化诊断试剂盒；需要统一规范药物基因组学基因检测实验室的管理和运行。无需置疑，药物基因检测作为个体化用药的有效手段，已经成为医院临床药学的关注热点。相信在不远的将来，通过药物基因检测，每个人都将拥有自己的药物基因组学数据，临床药师和医生依据其基因特征优化给药方案，可使临床用药更具针对性、高效性和安全性，真正实现“量体裁衣式”的个体化用药。

参考文献:
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