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个体化药学

基于CYP2D6和CYP2C19基因型的阿米替林个体化用药

文章来源:原创 发布时间:2016-06-30 19:36:48 浏览次数:

   阿米替林是一种兼有镇静效果的抗抑郁药,其具体机制目前仍不十分清楚。它不属于单胺氧化酶抑制剂类药物,而且主要不是通过刺激中枢神经系统发挥作用。阿米替林通过抑制膜泵从而抑制去甲肾上腺素和5-羟色胺在肾上腺素能和5-羟色胺能神经的摄取。从药理学角度,阿米替林的上述作用能增强或延长神经活性,因为神经递质的再摄取在终止信号传递方面具有重要的生理学意义。去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取抑制目前被认为是阿米替林抗抑郁的潜在机制。治疗各种抑郁症,本品的镇静作用较强,主要用于治疗焦虑性或激动性抑郁症强迫症(OCD)。

药物动力学:

   口服吸收好,生物利用度为31%-61%,蛋白结合率82%-96%,半衰期(t1/2)为31-46小时,表观分布容积(Vd)5-10L/kg。主要在肝脏代谢,活性代谢产物为去甲替林,自肾脏排泄,可分泌入乳汁,老年病人由于代谢和排泄能力下降,对本品敏感性增强,应减少用量。肝硬化和门脉系外科手术患者、肾衰患者需减量。

CYP2D6基因分型:

UM型(超快代谢型):*1/*1xN, *1/*2xN。

EM型(快代谢型):*1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*41, *1/*4, *2/*5, *10/*10。

IM型(中代谢型):*4/*10, *5/*41。

PM型(弱代谢型):*4/*4, *4/*5, *5/*5, *4/*6。

CYP2C19基因分型

UM型(超快代谢型):*17/*17, *1/*17。

EM型(快代谢型):*1/*1。

IM型(中代谢型):*1/*2, *1/*3, *2/*17。

PM型(弱代谢型):*2/*2, *2/*3, *3/*3。

   CYP2D6酶PM型主要突变等位基因为* 3、* 4、*5,中国人中PM型不足 2% ;UM 型较少见;中国人群常见 IM 型;中国人中携带最多的CYP2D6 等位基因突变为CYP2D6 * 10,突变频率可达50%。研究表明,CYP2D6 * 10 / * 10的纯合突变导致 CYP2D6 的酶活性低于EM型且不稳定,表现为IM型,此类突变对多种精神科药物的代谢影响显著。

    CYP2C19*17rs12248560 中国汉族人群等位基因频率1% 。中国汉族人群CYP2C19其它等位基因分布如表1。

表1 中国汉族人群CYP2C19其它等位基因分布[3]

CYP2C19等位基因分布

中国汉族

N=2127

中国南方

N=1127

中国北方

N=1000

CYP2C19*1

61.09%

60.39%

61.85%

CYP2C19*2

33.24%

33.81%

32.60%

CYP2C19*3

5.41%

5.41%

5.40%

根据CPIC指南基于CYP2D6和CYP2C19基因型的阿米替林剂量推荐见表2。

2 基于CYP2D6CYP2C19基因型的阿米替林剂量

代谢型

CYP2D6(UM超快代谢型)

CYP2D6(EM快代谢型)

CYP2D6(IM中间代谢型)

CYP2D6

(PM慢代谢型)

CYP2C19(UM超快代谢型)

避免三环类抗抑郁药使用;如果使用应进行TDM调整剂量。

考虑更换不经过CYP2C19代谢的药物;应进行TDM调整剂量。

考虑更换不经过CYP2C19代谢的药物;应进行TDM调整剂量。

避免三环类抗抑郁药使用;如果使用应进行TDM调整剂量。

CYP2C19(EM快代谢型)

避免三环类抗抑郁药使用如果使用应进行TDM调整剂量。

给予推荐起始剂量

考虑降低25%推荐起始剂量,进行TDM调整剂量。

避免三环类抗抑郁药使用,如果使用,考虑降低50%推荐起始剂量,进行TDM调整剂量。

CYP2C19(IM中间代谢型)

避免三环类抗抑郁药使用;如果使用应进行TDM调整剂量。

给予推荐起始剂量

降低25%的推荐起始剂量;结合TDM调整剂量

避免三环类抗抑郁药使用,如果使用,考虑降低50%推荐起始剂量,进行TDM调整剂量。

CYP2C19(PM慢代谢型)

避免三环类抗抑郁药使用;如果使用应进行TDM调整剂量。

考虑降低50%推荐起始剂量,进行TDM调整剂量。

避免三环类抗抑郁药使用;如果使用应进行TDM调整剂量。

避免三环类抗抑郁药使用;如果使用应进行TDM调整剂量。

参考文献

1.  BRADFORD LD. CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics[J]. 2002, 3(2): 229-43.

2.  MIZUTANI T. PM frequencies of major CYPs in Asians and Caucasians. Drug Metab Rev[J]. 2003, 35(2-3): 99-106.

3.   HU LM, DAI DP, HU GX, et al. Genetic polymorphisms and novel allelic variants of CYP2C19 in the Chinese Han population[J]. Pharmacogenomics. 2012, 13(14): 1571-81.