文章来源：转载 发布时间：2017-07-31 16:07:05 浏览次数：
CYP2C19是CYP450酶第二亚家族中的重要成员，是人体重要的药物代谢酶，能够对P450酶负责代谢的12%药物进行代谢。CYP2C19除了影响抗血小板药物氯吡格雷的药效外，还参与抗真菌药物伏立康唑和抗抑郁药物西酞普兰、艾司西酞普兰及舍曲林的代谢。
一、伏立康唑与CYP2C19基因
伏立康唑，作为广泛的抗真菌药物，具有药效强，价格高的特点。作用机制是通过竞争性抑制真菌14-α –固醇去甲基酶，使细胞膜重要组成成分麦角甾醇（由羊毛固醇转化）的生物合成受阻，影响细胞膜的流动性、通透性和细胞膜上许多酶的活性，而发挥抗真菌作用。
伏立康唑在人体内主要经由CYP2C19酶代谢，由于CYP2C19基因具有多态性。编码的酶活性发生改变，会导致不同基因型的人群对伏立康唑的代谢存在个体差异。若携带CYP2C19功能缺失等位基因，则伏立康唑代谢出体外的能力差，会导致药物在体内积累，从而可能增加不良反应发生风险，服用伏立康唑后的副作用如视觉反应异常、肝功能障碍等已经被陆续报道。
在伏立康唑（威凡）说明书上明确标示，CYP2C19慢代谢者的伏立康唑暴露量为快代谢者的4倍，中间代谢者的暴露量为快代谢者的2倍。可见，CYP2C19中间和慢代谢者血药浓度显著增加。因此，掌握患者CYP2C19的基因型，对于指导合理使用伏立康唑具有重要意义：
· 快代谢者：代谢能力强，建议按常规剂量给药，如疗效不佳，可适当增加剂量；
· 中间代谢者：代谢能力中等，体内暴露量增加，不良反应风险增加，密切观察不良反应，必要时进行用药剂量降低的调整；
· 慢代谢者：代谢能力差，体内暴露量偏高，不良反应风险增加，建议减少给药剂量，并密切观察不良反应。
二、抗抑郁药与CYP2C19基因
抑郁障碍是一种常见的心境障碍，可由各种原因引起，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，且心境低落与其处境不相称，临床表现可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。抑郁障碍主要包括：抑郁症、恶劣心境、心因性抑郁症、脑或躯体疾病患者伴发抑郁、精神活性物质或非成瘾物质所致精神障碍伴发抑郁、精神病后抑郁等。
WHO（1993）的全球疾病负担（GBD）的合作研究，分析了1990年、并预测了2020年各国的疾病负担。发现1990年全球疾病负担的前5位排序为：下呼吸道感染、围产期疾病、腹泻、AIDS、抑郁症；而在15～44岁年龄组的前10位疾病中，有5项为神经精神疾病（抑郁症、自杀与自伤、双相障碍、精神分裂症和酒/药物依赖）。全球的神经精神疾病负担中抑郁症、自杀分别为17.3％、15.9％，高居榜首，提示抑郁症、自杀/自伤是精神障碍中导致疾病负担损失最大的问题，应予以重视。
研究还预测，到2020年抑郁症将成为继冠心病后的第二大疾病负担源。预测从1990～2020年中国的神经精神疾病负担将从14.2％增至15.5％，加上自杀与自伤，将从18.1％升至20.2％，占全部疾病负担的1/5。精神障碍与自杀所占疾病负担将名列第1、2位（20.2％），而恶性肿瘤、心脑血管疾病和呼吸系统疾病分列第3～5位。
在抑郁症患者的调查中发现大约有40％～70％的患者有遗传倾向，即大约将近或超过一半以上的患者可有抑郁症家族史。因此抑郁症患者的亲属，特别是一级亲属发生抑郁症的危险性明显高于一般人群。
选择性5-HT再摄取抑制剂是近年临床上广泛应用的抗抑郁药，具有疗效好，不良反应少，耐受性好，服用方便等特点。主要有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰。
在“五朵金花”的抗抑郁药物中，CYP2C19基因编码的代谢酶主要参与西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林的药物代谢。慢代谢者，药物代谢能力差，导致血药浓度累积，发生不良反应的风险增加。2011年，美国食品药品管理局(FDA)发布了一则关于抗抑郁药西酞普兰的安全通告，出于对心脏电活动方面不良反应的担忧，禁止继续以高于40 mg/d的剂量使用该药。同时指出对肝功能损伤、年龄大于60岁、CYP2C19为慢代谢以及合用西咪替丁等CYP2C19抑制剂的患者最大建议剂量为20mg/d，因为这些因素将导致血液西酞普兰浓度增加，导致发生QT间期延长和尖端扭转室性心动过速的风险。2015年8月，临床药物基因组学实施联盟（CPIC）发布了关于CYP2C19基因型与选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂剂量的指南：建议服用西酞普兰 、艾司西酞普兰和舍曲林的慢代谢者，起始剂量降低50%，或换用其他不经过CYP2C19代谢的药物。
参考文献
[1]J. Kevin Hicks,Jeffrey R. Bishop, Katrin Sangkuhl,et al.ClinPharmacol Ther. 2015 August ; 98(2): 127–134.
[2]抑郁障碍防治指南。