药物基因组学对个体化用药影响的研究现状探讨

合理用药的核心是个体化给药，目前最主要的方法是：测定药物的体液浓度，以药代动力学原理计算药代动力学参数，设计个体化给药方案，这对于血药浓度与药效相一致的药物是可行的，但对于血药浓度与药效不一致的药物，如何达到个体化给药，目前并没有比较可靠的方法。
     药物效应的差异与基因变异的关系，并不是提出药物基因组学的概念以后才认识到的。一些临床经常出现的现象，引起了临床医学工作者的重视。如两个患者的诊断相同，一般状况相同，同一药物治疗，血药浓度相同，但疗效却相差甚远，用传统的药代动力学、药效学等原理无法解释，这时应考虑到与药物作用相关的靶点（如受体等）是否发生了变异，是什么水平的变异？药物作用位点的变异可能发生在基因水平，也可能发生在转录、翻译等水平，基因水平的变异相对比较容易鉴定，研究也表明基因的变异与药物效应的差异更具相关，研究基因突变与药效关系的药物基因组学正是适应了这样一个要求，因此药物基因组学在临床合理用药中的应用前景是好的。

个体对药物代谢和反应差异的15%~30%是由基因因素决定的，个别药物基因因素的影响高达95%。药物靶标的基因多态性、药物代谢酶类和参与药物代谢酶类调控的核受体基因多态性、转运蛋白和结合蛋白的基因多态性等遗传因素决定了药物的疗效和不良反应。如奥美拉唑联合阿莫西林治疗胃十二指肠溃疡，对于基因型为CYP2C19PMS的治愈率为100%，而对于基因型为CYP2C129EMS的治愈率为60%（杂合子），20%（纯合子）。又如，将高血压和正常血压有关的基因单核苷酸多态性系统进行分析和比较表明，不同患者的基因组序列是不同的，高血压的发生以及对抗高血压药物的疗效与多种基因表型相关，这些个体差异模型数据将为高血压治疗提供科学依据。

药物相关基因的多态性及患者基因的变异是导致个体药物反应差异的重要原因，而个体基因的差异又是一种普遍现象，所以需进行个体化用药。药物基因组学从基因水平诠释了基因多态性与药物效应的相关性，能帮助临床人员在进行药物治疗时，根据患者所属反应人群选择疗效最佳的药物和最佳的剂量。如异烟肼、磺胺类药物通过药物乙酰化代谢发挥作用，因此掌握患者是慢乙酰化表型还是快乙酰化表型很重要，若采用相同的剂量则可能产生中毒或药物作用很弱甚至无效。

药物基因组学是从基因组水平出发，研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，从而确定个体遗传基因差异对药物效应的影响。药物基因组学应用到临床合理用药，弥补了以往只根据血药浓度进行个体化给药的不足，也为过去无法解释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开辟了一个新的途径。
患者对许多药物的反应性（包括药效反应与药物不良反应）与其基因亚型之间关系已被揭示，这种关系的确定能辅助临床人员在预测某一特定药物时，患者属何种反应人群，使医生为患者选择疗效最佳的药物和确定最佳剂量成为可能。文献表明药物基因组学知识已应用干高血压、哮喘、高血脂、内分泌、肿瘤等药物治疗中。高血压药物的不同药效和高血压患者的耐受性也与遗传变异有关。这种关系能辅助临床人员通过预先检测患者基因类型，帮助医生为患者选择疗效最佳、剂量最佳的药物，即通过对患者的药物相关基因检测，开出“基因合适”的药方，即“基因处方”。这种最恰当的药方，可使患者获得最佳的治疗效果，从而达到真正“用药个体化”的目的。

药物基因组学的基因检测对象包括药物代谢酶、药物转运体和药物靶点基因3大类。通过检测以上3类基因的序列及表达变化，可以判断药物的有效性，代谢规律及毒副作用等。

药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不需要发现新的基因。影响药物效应的基因经常是通过细胞生物学或生物化学研究已经发现了的基因，还可以使用药物作为探针发现已知基因有意义的功能与药物效应的关系，或者发现与药效相关的有意义基因。药物基因组学研究的主要策略包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因进行研究，鉴定基因序列的变异。这些变异既可以在生化水平进行研究，估计它们在药物作用中的意义，也可以在人群中进行研究，用统计学原理分析基因突变与药效的关系。

基因技术的发展已经给鉴定遗传变异对药物作用的影响提供了前提条件。已经有研究开始鉴定一些普通的基因变异，这些基因是药物作用的靶子，或者一些与控制药物作用、分布、排泄相关的基因。这些研究成果将有助于预测患者药物治疗的有效性与安全性，这种预测试验也可能成为医生在医疗实践中一种常规检查手段，去决定哪种药物对某个患者最有效、最安全，同时可以避免潜在的药物毒副作用，患者可以更快地得到有效的治疗药物处方，治疗将更有效、更经济。

药物基因组学需要高效的基因变异检测方法，只花少量的费用就可获得患者某个药物相关基因的变异情况，这样才能有实用价值。最简单的方法是，检查从大量个体扩增出来的某个基因产物，检查是否有插入和缺失的变异，证明变异基因在序列中的位置和理想的特异碱基置换。更有意义的是，那种在一个基因中鉴定多个突变的相对位置，可以为每一个患者提供等位基因的单倍型，新的DNA芯片技术也有可能对药物基因组学有较大的意义。
    因此，药物基因组学可以：（1）根据代谢酶、药物作用受体或靶点的基因多态性情况，指导合适的用药剂量。（2）确认具有某些基因特性的患者接受某种药物治疗更容易发生严重不良反应。（3）确认某些基因特性的患者采用某种治疗方案更容易获益，可以指导药物选择和剂量调整以达到最佳疗效。（4）检测病毒耐药性并选择合适的药物。

传统治疗药物检测已经无法满足个体化用药的要求，而药物基因组学检测能够在患者用药前通过检测药物基因型了解患者的代谢能力及水平，从而选择合适的药物和剂量，提高用药精准度和治疗效果。虽然，药物基因组学在其发展过程中还存在一些问题，如有限的探针药物、伦理学限制等，但其广泛、全面地应用将是毋庸置疑的。药物基因组学终将对临床个体化用药与治疗起到重大的推动作用。