高剂量叶酸补充的危险性，从“假性MTHFR”缺乏说起

护航妇幼健康，叶酸有多重要

       叶酸也称为维生素B9，是一种人体必需的水溶性维生素，是胎儿生长发育不可缺少的营养素，存在于小到病毒细菌，大到人类的所有生命系统中。因最初是从菠菜中提取得到的，称为叶酸。叶酸除了可以预防神经管畸形、出生缺陷外，还可以减少自然流产的发生率，减轻妊娠反应，因此孕周期补充叶酸已经成为国内外妇幼保健领域的共识。

体内叶酸摄入过量时，未代谢叶酸产生潜在毒性作用

        叶酸吸收进入体内后，需要转化为具有生物学功能的5-甲基四氢叶酸（5-MTHF），进入甲基传递通路，通过同型半胱氨酸（Hcy）的重新甲基化过程间接为DNA和蛋白质甲基化提供甲基，并且使血液中的Hcy水平保持在较低水平。在这过程中，5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）发挥着核心作用，当编码该酶的基因存在突变导致酶活性下降，叶酸代谢速率严重受阻，当叶酸摄入量超过小肠和肝脏酶系统的还原能力的时候，未代谢叶酸（UMFA）便会经小肠或肝脏流进血液循环系统中，进而产生潜在的毒性作用。

叶酸补充多少，MTHFR基因告诉您

普通叶酸有很多不同规格，国内主要包含0.4mg和5mg两种，2017版《围受孕期增补叶酸预防神经管缺陷指南》推荐常规剂量0.4mg~0.8mg，对于叶酸缺乏高危人群，比如MTHFR基因C677T变异患者，可进行个体化的补充，但对于伴随高同型半胱氨酸血症，可使用5mg的大剂量叶酸补充。

那么剂量从0.4mg到5mg，增加10多倍，高剂量叶酸补充的安全性如何呢？

       2019年《SAGEOpen Medical Case Reports》报道一例补充5mg叶酸的41岁女性患者，非但没有降低Hcy水平，反而因叶酸补充不合理而导致“假性MTHFR”缺乏。这位患者经历了4次反复体外受精-胚胎移植失败，之后选用捐赠卵母细胞进行体外受精也遭遇失败，在等待第二次卵母细胞过程中，医院开始给补充高剂量叶酸（5mg/天），随后全面妇科检查发现同型半胱氨酸（Hcy）升高，并且持续升高（叶酸补充未停），后来停止补充叶酸，服用5-甲基四氢叶酸（5-MTHF）四天后，Hcy水平迅速将至8.2umol/L。

造成该患者补充叶酸反而引发Hcy升高的原因有哪些？

       叶酸代谢不良可能导致其高浓度蓄积，未代谢叶酸（UMFA）与活性叶酸（5-MTHF）竞争结合并转运到细胞中，导致“假MTHFR”缺乏症及Hcy水平升高。 UMFA过多抑制二氢叶酸还原酶活性，即酶促反应的底物抑制现象，从而限制活性叶酸的生成。叶酸循环也是体内一碳单位的重要来源，后者参与许多生化过程，比如精子形成。MTHFR将5,10-亚甲基四氢叶酸（5,10-亚甲基THF）还原为生成5-甲基THF，随后将5-甲基THF的甲基转移至高半胱氨酸导致蛋氨酸的产生。然后，蛋氨酸提供S-腺苷甲硫氨酸生产以及随后DNA甲基化所需的甲基。MTHFR基因变异导致叶酸循环障碍是男性不育的危险因素。

那么大剂量补充叶酸是否能够带来获益？

       来自加拿大McGill大学的科学家针对此问题进行研究，纳入30例特发性男性不育症患者，进行6个月高剂量叶酸补充，针对精子甲基化进行深入研究。结果发现：1）补充叶酸可以增加患者血清和红细胞叶酸水平；2）高剂量叶酸不能改善精子质量，反而有下降的趋势；3）对精子DNA全基因组甲基化分析，发现高剂量叶酸补充后精子甲基化水平在下降，尤其对于MTHFR是基因突变型携带者（CT和TT型）。这篇研究发现大剂量叶酸补充导致精子表观基因组的改变，这种作用因MTHFR多态性而加剧，而实际上DNA低甲基化会导致生殖细胞无法正常分化为精母细胞，是男性不育的重要因素。

      叶酸是人体必需氨基酸，有很多重要的生理功能，参与血红蛋白的合成，参与DNA合成等，而人体不能自己合成叶酸的，只能从食物中获取，因此叶酸制剂开始逐步广泛应用于临床。然而“过犹不及，物极必反”，高剂量叶酸补充也会导致一定的危害，因此在补充叶酸时应个性化补充叶酸，避免叶酸的“大水漫灌”。

参考文献

1. SAGE Open Med Case Rep.2019 May17;7:2050313X19850435.

2. Hum Mol Genet. 2015 Nov15;24(22):6301-13.