T淋巴细胞活化机制

    免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统，能够区分“自身”和“非自身”，并通过清除“非自身物质”来保护机体。免疫系统可以分为固有免疫和适应性免疫。固有免疫系统在低等动物中就开始出现，可以识别病原体所携带的特殊模式以及体内的危险信号，从而迅速地做出免疫反应。适应性免疫系统是高等动物逐渐进化出的特殊功能系统，最大的特点是能够针对不同的抗原做出特异性的免疫反应；同时具有记忆功能，在受到病原体再次侵犯的时候能够迅速地做出有效反应，清除病原体，这一功能正是疫苗设计的基础。适应性免疫反应的关键步骤是T淋巴细胞识别外来的抗原，让T淋巴细胞分化成不同的效应细胞，从而指挥整个免疫系统协同作战来消灭病原体或肿瘤细胞。我们课题组对T淋巴细胞介导的抗原免疫应答过程及其功能有着长期的兴趣，主要从以下两个方面来开展研究。
1. T淋巴细胞活化机制

    T淋巴细胞识别抗原主要是通过其细胞表面的抗原受体-T细胞受体（T-cell Receptor，TCR）来实现的。每个T淋巴细胞理论上表达不一样的TCR，这些TCR能各自识别不同的抗原，这样就保证了机体内贮备了一个TCR库，可以应对外界环境中各种危险的病原体。TCR的最大的特点是能够分辨不同的抗原，这包括两个层面：1）TCR对自身的抗原不敏感，而只被外来的抗原活化；2）TCR可以根据不同的外来抗原刺激，做出不同的免疫反应。但是这其中的分子机制尚未阐明。针对这个T淋巴细胞的抗原免疫应答这一基础的免疫学问题，我们课题组从TCR被抗原刺激后的活化机制入手，已经做了一系列的研究。

    TCR的活化主要由其胞内区的酪氨酸磷酸化来调控。发现TCR胞内区的酪氨酸磷酸化受细胞质膜中的酸性磷脂调控。在TCR未识别抗原前，其酪氨酸信号模体（ITAM）与酸性磷脂结合从而插入到膜脂双层中，处于被“屏蔽”的状态（ Xu et al, 2008, Cell）。而在T细胞被抗原活化后，TCR周围的钙离子浓度迅速上升，这些二价阳离子可以通过静电相互作用与酸性磷脂结合，从而打破ITAM与脂质之间的静电相互作用，帮助ITAM磷酸化，并最终扩大TCR的激活信号，提高T淋巴细胞对抗原的敏感性（ Shi et al, 2013, Nature）。那么，初始的抗原刺激是如何直接引发TCR的活化并决定T淋巴细胞的命运？

2. T淋巴细胞在疾病中的作用

    健康的机体具有良好的免疫系统功能，能正常地清除病原体以及肿瘤细胞，而免疫系统功能的异常会引发多种疾病。肿瘤的发生发展过程中伴随着免疫调控网络的失常，整个肿瘤的微环境属于免疫抑制性环境，让能杀伤肿瘤细胞的T淋巴细胞变得“无能”。T淋巴细胞的无能化由多种因素诱导产生，其中涉及多条信号通路，例如CTLA-4和PD-1这两类抑制型受体在T淋巴细胞表面的高表达会极大地抑制T淋巴细胞的功能。目前针对这两个受体的抗体药物已经进入临床试验，对黑色素瘤等多种肿瘤显示了很好的治疗效果。然而T淋巴细胞的无能化是一个非常复杂的过程，对其的了解只是冰山一角。