我国学者发现生发中心激酶（GCK）调控固有免疫的新机制

    固有免疫应答是机体防御的第一道防线。固有免疫细胞表面的模式识别受体（PRRs）能迅速识别大量病原和危险相关分子模式（PAMPs, DAMPs），通过激活下游信号转导通路, 产生多种炎性细胞因子或I型干扰素，促进炎症并驱动和调节适应性免疫应答，对疾病的发生与进程起决定作用。近年来，免疫细胞感受病原感染、自身损伤等危险而启动的固有免疫调控功能不断被赋予新的内涵。人们发现，固有免疫的信号传导调节是机体启动有效、适度的免疫应答的关键环节，过度的固有免疫信号活化可能诱发炎症而形成病理损伤，甚至引发自身免疫性疾病。因此，发现并揭示固有免疫调节的机制，对深入理解固有免疫应答、寻求感染性疾病干预新策略具有重要意义。

　　生发中心激酶（Germinal Center Kinase, 以下简称GCK）属于STE20 激酶超家族，介导多种生物学效应，在各种生理和病理过程中作用广泛。以往有研究表明，GCK 家族成员参与适应性免疫应答反应。例如， GCK 家族成员MAP4K1 可以调控TCR 介导的NF-κB 通路激活；另一GCK家族成员MST1 对 T 细胞的增殖和分化具有抑制作用。尽管如此，GCK 在固有免疫特别是抗病原体感染免疫应答过程的功能与机制尚不清楚。

　　中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所周兆才研究员课题组在国家自然科学基金（31270808, 31300734, 31470736, 31470868）等项目的资助下，针对GCK家族及其“激酶-磷酸酶”超分子复合物，展开癌症与炎症信号转导方面的研究，取得了阶段性进展，部分研究结果已经在J Biol. Chem (Li C et al 2014)、Cancer Cell（Jiao S. et al 2014）、Structure（Shi Z. et al 2013）、Cell Research（Wang W. et al 2012）等杂志发表。最近，周兆才课题组又针对GCK家族成员对固有免疫应答的重要调控功能有了新发现。通过对感染性疾病临床样本的分析，他们发现GCK家族成员MST4表达显著异常；细胞水平及小鼠体内研究都表明，MST4的表达水平动态响应细菌等感染性刺激。 分子生物学研究提示，MST4直接结合并磷酸化炎症相关重要信号分子TRAF6，通过影响TRAF6的自身寡聚与泛素化活性，来抑制其下游促炎细胞因子的产生。他们进一步利用小鼠模型对MST4的上述功能与机制进行了验证，发现在感染性休克的病理过程中，MST4主要依赖于巨噬细胞，对固有免疫的过度反应起到抑制作用，从而保护机体免收损伤。

　　该项研究发现了GCK家族成员在固有免疫中的重要功能，并揭示其作用的分子机制，为免疫炎症相关疾病的诊疗提供了新的思路。研究成果于2015年2月3日在国际免疫学权威期刊Nature Immunology在线发表。中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所周兆才研究员和王琛研究员为共同通讯作者。文章链接：http://www.nature.com/ni/journal/vaop/ncurrent/full/ni.3097.html