我国学者发现GPR52有望成为治疗亨廷顿病的新靶点

    亨廷顿病（Huntington's disease，HD），又称大舞蹈病或亨廷顿舞蹈症，是一种显性遗传性神经退行性疾病。该病是由位于4号常染色体的HTT基因发生变异，产生了带有多聚谷氨酰胺的毒性蛋白，又由这些突变蛋白引起中枢神经系统功能障碍以及特定神经元的退行性死亡所致。尽管突变的HTT蛋白广泛表达，亨廷顿病中的神经退行主要发生在大脑纹状体，尤其是纹状体中表达D2多巴胺受体的中间多棘神经元（MSN）通常死亡最早。这种特定类型的神经元在神经退行性病变中的特异性死亡之谜，一直是该领域研究的热点问题。

　　近日，复旦大学研究员鲁伯埙课题组在国际著名学术期刊eLife发表了题为“A striatal-enriched intronic GPCR modulates huntingtin levels and toxicity”的研究论文，发现富集于D2中间多棘神经元的孤儿G蛋白偶联受体GPR52能够特异化稳定纹状体的突变HTT蛋白，导致纹状体神经元对变异HTT蛋白更为敏感，从而揭示了该类神经元在亨廷顿病中最早发生死亡的分子机制。

　　文章进一步报道了GPR52调控变异HTT蛋白稳定性的信号通路以及GPR52基因本身独特的调控模式。更有意义的是，利用人类干细胞分化的亨廷顿病神经元模型以及果蝇遗传学动物模型，发现敲减GPR52的表达水平可以明显抑制神经元的萎缩及死亡。GPR52的发现不仅为疾病神经元死亡的细胞特异性提供了可能解释，而且也让该疾病的靶向治疗成为了可能。

　　该研究主要是在国家自然科学基金（31371421,31422024）等资助下完成的。

　　文章链接：http://elifesciences.org/content/early/2015/03/04/eLife.05449/article-info