北京大学肖瑞平研究组揭示心肌细胞坏死的新机制

    近日，北京大学分子医学研究所肖瑞平研究组在心肌细胞坏死的分子机制方面取得重要进展。该研究发现受体相互作用蛋白3 (RIP3) 通过活化钙/钙调素依赖的蛋白激酶II (CaMKII)参与心脏缺血和氧化应激引起的心肌细胞程序性坏死的调节过程。研究成果以“CaMKII is a RIP3 substrate mediating ischemia- and oxidative stress-induced myocardial necroptosis（CaMKII作为RIP3的底物介导缺血和氧化应激引起的心肌细胞程序性坏死）”为题于2016年1月4日在线发表于国际著名期刊Nature Medicine上。 (论文链接：http://www.nature.com/nm/journal/vaop/ncurrent/full/nm.4017.html)。北京大学分子医学研究所肖瑞平教授、张岩副研究员是文章的共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金（项目批准号81130073, 91439107等）和科技部等项目资助。

　　心肌细胞的坏死和凋亡在心肌梗死、缺血/再灌损伤和心力衰竭等多种心脏病理过程中发挥着重要作用。以往30多年的研究绝大多数都集中在心肌细胞的凋亡过程，而对心肌细胞坏死的调节机制知之甚少。肖瑞平研究组发现RIP3缺失能够预防缺血和氧化应激引起的心肌细胞的程序性坏死，而过表达RIP3则足以引起心肌细胞的坏死。与已知多种细胞的程序性坏死机制不同，RIP3引起的心肌细胞坏死不需要RIP1和MLKL参与，而是通过激活CaMKII，进而造成心肌细胞的程序性坏死以及后续的恶性心脏重构和心力衰竭。RIP3通过直接磷酸化和活性氧依赖的间接氧化，引起CaMKII的活化的。RIP3-CaMKII信号通路还同时参与心肌细胞的凋亡和炎症过程。

　　该研究工作不仅发现了一种全新的程序性细胞坏死机制，即由RIP3-CaMKII通路介导的、不依赖于经典的RIP1-RIP3-MLKL通路的程序性坏死，而且发现CaMKII是一种新的RIP3激酶底物。该研究成果拓展了人们对程序性细胞坏死调节机制的基本认识，同时为重大心血管疾病包括心脏缺血和缺氧损伤、恶性重构和心力衰竭的预防及治疗提供了新靶点和新途径。