文章来源：医脉通 发布时间：2014-11-18 17:23:10 浏览次数：
IMPROVE-IT研究自启动以来已经过了9年多，而今在2014年美国心脏协会年会（AHA2014）的“late-breaking clinical-trials session”上终于公布了结果。临床医生在使用依折麦布时有了答案。这是一项大规模的临床研究，评估依折麦布用于急性冠脉综合征（ACS）后患者的获益，结果显示，在辛伐他汀的基础上加用依折麦布能够中度降低心血管事件。
7年时，在辛伐他汀的基础上加用依折麦布与单纯使用辛伐他汀相比能够使主要终点降低6.4%（P=0.016）。主要终点为心血管死亡、心梗、需血运重建的不稳定性心绞痛，冠脉血运重建或卒中的复合终点。依折麦布/辛伐他汀组在7年时降低的主要终点发生率绝对数值为2.0%，依折麦布/辛伐他汀组主要终点发生率为32.7%，辛伐他汀组为34.7%。在复合终点的单一组分中，心肌梗死和缺血性卒中事件降低的最明显。总的来说，心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中风险降低了10%；加用依折麦布未能降低全因死亡率。
主要研究者之一Christopher Cannon博士（布莱根妇女医院）指出，这是首个证明在他汀类药物的基础上加用非他汀类药物能够取得进一步临床获益的试验。该研究还支持“胆固醇越低越好”的观点。
基线时，两组平均LDL-C水平均为95 mg/dL。1年时，辛伐他汀40mg组LDL-C降至69.9 mg/dL；依折麦布/辛伐他汀组LDL-C降至53.2 mg/dL。7年时，两组LDL-C水平仍有显著差异。胆固醇越低越好，LDL-C水平远低于先前推荐的70 mg/dL目标值的患者进一步的获益更大。这一研究结果重申了LDL假说——降低LDL-C能够预防心血管疾病。
IMPROVE-IT试验：结果终发布
该研究纳入了超过18 000例来自39个国家的ACS后稳定患者；患者被随机分配到两组：一组给予辛伐他汀40mg/天，一组给予辛伐他汀40mg/天+依折麦布10mg/天。随访至少2.5年，直到达到5250例次临床事件。
总体上，研究结果是阳性的，主要终点和三个指定的次要终点均有显著降低。冠心病死亡、心梗和急性冠脉血运重建复合终点降低的最显著（辛伐他汀组：18.9%，依折麦布/辛伐他汀组：17.5%，P=0.016）。主要终点治疗所需病例数（NNT）为50，即7年（中位数）时每防止一例主要终点事件发生需要治疗50例患者。
Sanjay Kaul博士（洛杉矶Cedars Sinai医疗中心）指出，IMPROVE-IT试验在“技术上”达到了主要终点，但是他质疑这一结果的临床意义，指出其整体治疗效果有限。他认为，复合主要终点存在差异主要是因为样本量大，这是典型的统计学差异和临床重要性脱节的例子。
依折麦布和ENHANCE研究
依折麦布自获批以来就一直备受争议。然而，争议很大程度上源于2008年的一项替代终点研究——ENHANCE研究。在这项研究中，研究者采用了颈动脉内层中膜厚度（IMT）来评价家族性高胆固醇血症患者的亚临床动脉粥样硬化，研究者没有观察到在他汀的基础上使用依折麦布能够减少动脉粥样硬化。这导致心脏病学界质疑依折麦布除了降低LDL-C水平之外能否取得临床获益。批评者提出，需证明依折麦布降脂以外的临床获益。
Nissen（克利夫兰诊所）指出，IMPROVE-IT试验尽管存在缺陷，但结果在统计学上是有效的，是一个阳性的试验。研究针对的是高危人群，所以这并不意味着依折麦布能够广泛用于其他患者，不代表它能用于所有患者的一级预防，不过它确实是一种能够取得临床获益的降LDL-C药物。
Harlan Krumholz（耶鲁大学医学院）指出，临床医生希望结果是阳性的，因为自该药获批以来它已经被用于很多患者。在这种情况下，我们就避免了一些风险，在为患者选择药物时我们有了证据。
Nissen说，他批评依折麦布主要是它的营销问题，该药在2002年获得FDA批准后在没有任何临床硬终点数据的情况下进行了大规模的电视广告营销活动。在他们陷入困境之前，公司没有任何一个临床终点试验计划。
IMPROVE-IT试验启动后，降胆固醇治疗发生了变化
Krumholz提到，自从IMPROVE-IT试验设计以来，降胆固醇治疗已经发生了很多改变。鉴于此，该研究提出的问题比解决的更多。辛伐他汀40mg属于中等强度的他汀药物，在临床中不经常使用。2013年ACC/AHA胆固醇管理指南建议对于高危的ACS后患者应给与高强度他汀类药物治疗，例如阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日。Krumholz指出，如果该研究额外设置一个阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日治疗组，然后评估临床获益也许会让这个研究更有临床意义。
Lori Mosca（哥伦比亚大学医学中心）介绍，她近几年给高危患者处方依折麦布是因为有些患者使用大剂量他汀仍不能达标或者不能耐受他汀类药物。Mosca使用依折麦布，是因为降LDL-C这点很重要，而且它与其他非他汀类降脂药物相比没有令人担忧的副作用。但是，Mosca仍然不认为依折麦布是一线治疗药物。
Kaul说，他不会急于给ACS后患者加用依折麦布，但与Mosca等人一样认为依折麦布是一个有用的选项。
IMPROVE-IT试验和美国胆固醇指南
Neil Stone（西北大学范伯格医学院）是2013ACC/AHA胆固醇治疗指南的制定者，他认为IMPROVE-IT试验支持这项新指南。他强调，对于不能耐受他汀类药物，或者无法达到推荐目标（LDL-C水平降低50%）的患者，指南已经给了临床医生充分的空间选择非他汀类降脂药物。IMPROVE-IT试验支持强化降LDL-C以预防复发性心脏事件的理念，提供了一种额外的治疗选择。
新指南强调“对于有临床获益的药物，胆固醇越低越好”，而不是“胆固醇越低越好”，更加注重临床获益和安全性。他还指出，该试验数据并不是说对于低危患者的一级预防也要用依折麦布。
在新闻发布会和“late-breaking clinical-trials session”上，都提出了一个问题：能否在高强度他汀的基础上加用依折麦布？Cannon说，他愿意这样用。Cannon指出高危家族性高胆固醇血症患者可常规使用阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐他汀40mg/日联合依折麦布。
Stone则不这么认为。他认为没有证据指出这样的治疗，这不是IMPROVE-IT能够证明的，在疗效和安全性方面均如此。