[2015CGCC]徐瑞华教授：HER2阳性胃癌治疗的现状与优化

HER2阳性胃癌

目前，通过基因组学分析，不同研究组的结果是不一样的。根据某些关键性靶基因，或驱动基因，可以把胃癌分成不同的群体，比如FGFR2、MET、EGFR、HER2，还有一部分现在尚未明确靶基因的一群病人。HER2是最重要的基因之一，是胃癌独立的一个类型。

HER2阳性胃癌治疗的现状

以HER2为靶点的研究近期已经做了很多，针对HER2通路的药物一类是大分子单克隆抗体（如曲妥珠单抗，帕妥珠单抗），一类是小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（如拉帕替尼）。在临床中，以HER2靶点的药物有曲妥珠单抗和拉帕替尼（使用于HER2阳性乳腺癌患者，胃癌患者尚未获批）。

一项非常经典的HER2治疗研究是ToGA研究：化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌患者，是一项随机，开放标签，国际多中心，III期试验，入选患者是IHC3+和/或FISH+，从探索性分析观察发现真正获益的患者是IHC2+/FISH+或IHC3+，对比单纯化疗组生存期的11.8个月，IHC2+/FISH+或IHC+亚组生存期显著延长到16个月，这一结果促成了曲妥珠单抗全球适应症的批准，也让我们看到胃癌靶向治疗的前景。而且这项研究的中国亚组分析显示，曲妥珠单抗使中国患者OS也显著延长，HR为0.55。

曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌是成功的，拉帕替尼效果如何？LOGIC研究：拉帕替尼联合卡培他滨和奥沙利铂治疗HER2阳性晚期或转移性胃、食管或GEJ腺癌，中位OS是12.2个月，对照组10.5个月，OS虽然有所延长，但是没有统计学差异。然而，亚组分析发现亚洲患者的获益较为明显一些。治疗期间，拉帕替尼增加了腹泻和皮肤毒性。同期的另一项Tytan研究：紫杉醇±拉帕替尼二线治疗HER2扩增亚洲AGC患者III期研究，OS和PFS也无显著获益。值得关注的是，如果将这两项研究中的群体再细分一下，把亚组中批准曲妥珠单抗适用证的患者定义为阳性，即IHC3+患者，结果可能达到统计学差异。

综上，通过LOGIC研究可以看出，拉帕替尼确实增加了不良反应，而ToGA研究开启了胃癌个体化治疗之门，曲妥珠单抗胃癌靶向治疗将可能遵循乳腺癌道路，需要不断地探索HER2阳性胃癌的优化治疗方案。

HER2阳性胃癌治疗的优化

徐教授从不同联合方案、跨线治疗、单药维持治疗、剂量优化、围手术期治疗和新临床研究探索6个方面叙述了HER2阳性胃癌治疗的优化策略。

不同联合方案  一项德国的非干预、观察性研究即HERMES研究，在REAL WORD情况下，曲妥珠单抗联合不同化疗方案是可行的。中位PFS6.8个月，与ToGA研究中的mPFS（6.7个月）相当，最常见的不良事件是腹泻（7%），呕吐（5%），和恶心（5%），最常见的3/4级不良事件是呕吐（3%），恶心（2%）和乏力（2%）。国内方面有两项相关研究，一项是沈琳教授关于曲妥珠单抗的研究，已经完成50例患者入组；另一项是中山大学肿瘤医院牵头的曲妥珠单抗联合多西他赛+卡培他滨的研究，计划入组65例患者，已经入组接近50%。此外，还有JFMC45-1102研究：曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗既往未接受曲妥珠单抗治疗的HER2+MGC的多中心、II期临床研究，该项研究结果认为对于前期接受过曲妥珠单抗以外治疗的HER2+转移性胃癌患者，给予紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗有效，且耐受性良好。因此，对于非铂类联合方案还值得探索。

跨线治疗  在乳腺癌、肠癌领域中，跨线治疗的理念逐渐被接受。一项GBG 26/BIG 03-05研究：曲妥珠单抗跨线治疗晚期乳腺癌，HER2阳性晚期乳腺癌患者，曲妥珠单抗治疗进展后，二线继续使用曲妥珠单抗+卡培他滨，主要终点是疾病进展或出现无法接受的毒性。在结直肠癌领域有一项ML18147研究，贝伐珠单抗跨线治疗mCRC，患者生存期得到显著延长。而胃癌方面的曲妥珠单抗跨线治疗HER2阳性的研究，是两项日本研究正在进行中。

单药维持治疗  回顾ToGA研究，试验组中一半以上的患者采用曲妥珠单抗单药维持治疗，HERMES研究数据显示患者用药6周期后＞20%和用药10周期后＞40%的患者接受曲妥珠单抗单药维持治疗，随着患者获益，治疗过程中接受曲妥珠单抗单药维持治疗患者比例会增加。另一项就是沈教授牵头的ML25578研究：曲妥珠单抗联合XELOX一线治疗HER2阳性晚期胃癌，该项研究是卡培他滨和曲妥珠单抗维持治疗，研究结果ORR为66.7%，PFS达277天。

剂量优化  目前我们应用的剂量是否最佳，实际上还有很多值得探索。从ToGA研究可以发现，当患者的血药浓度比较低时，获益也是比较低的，这时候需要开展剂量探索的研究。BO27798研究是美国FDA批准曲妥珠单抗上市时的一个强制性临床研究，是一项全球多中心研究，以探索曲妥珠单抗在PS评分为2的HER2阳性晚期胃癌患者最佳剂量的III期试验，包括一组标准曲妥珠单抗起始剂量8 mg/kg，之后6mg/kg的维持剂量，实验组是起始剂量8mg/kg，后10mg/kg的维持剂量。该研究目的是增加药物剂量是否能提高疗效。之所以定义PS为2，是因为血药浓度的低的病人往往是原发灶切除伴多个脏器转移的患者。所以，胃癌的病人比乳腺癌的病人整个血药浓度都低很多，一个可能解释的重要原因是胃癌患者的肿瘤负荷明显高于乳腺癌患者。这个研究大概已经进展到2/3，主要是中国和东欧一些国家，美国，韩国也有参加，但入组的病人很少，中国在这个研究中计划贡献50%的病人。

围手术期治疗  国外的一项NeoFLOT研究，评估对可切除性胃食管结合部或胃腺癌进行围手术期化疗的多中心II期临床研究在，主要终点是R0切除率，次要终点是pCR、肿瘤组织分级改变。另外一项是来自西班牙的多中心、开放性、II期研究，XELOX-T围手术期治疗HER2+可切除GC/EGJ腺癌NeoHx研究的R0切除/pCR/毒性分析，主要终点是18个月DFS。这些是围手术期的一些探索。

新的临床研究探索  一项由中山大学肿瘤医院和复旦大学中山医院开展回顾性队列观察研究，对接受曲妥珠单抗治疗HER2阳性患者与HER2阴性晚期胃癌患者的预后进行观察。这个结果与在乳腺癌中的结果相似，很多患者应用曲妥珠单抗都会出现生存获益，但是胃癌的HER2异质性太高，不同检测单位会有不同的认识。还有一些国际上正在进行的研究，如JACOB研究：HER2+胃癌患者XP+曲妥珠单抗与XP+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的疗效比较；GATSBY研究：HER2+胃癌患者将TDM-1与wPTX/DTX进行比较。

另外，就是大家很关注的免疫治疗研究，ipilimumab的CA184-162研究：一线用铂类和氟尿嘧啶完成后至少为SD的患者使用Ipi治疗，BSC组可以选择5FU单药维持治疗的，现入组已经完成，正在等待研究结果；还有今年ASCO上的KEYNOTE-012研究，经抗-PD-1单克隆抗体pembrolizumab（MK-3475）治疗的晚期胃癌患者中，评估了PD-L1表达和临床预后之间的关系。

因此，HER2阳性胃癌是一种独立的疾病，胃癌也会跟肺癌一样，会随着对基因的认识把患者分成不同的基因型，有不同的治疗选择。ToGA研究证明曲妥珠单抗治疗HER2阳性胃癌的有效性，也目前是靶向药物一线治疗胃癌非常重要的研究。HER2阳性胃癌的治疗仍需要不断的优化，包括不同化疗方案的探索，跨线治疗，维持治疗等等。另外，对于HER2通路如何联合免疫治疗也是摆在我们面前的一个重要的探索课题。