糖尿病治疗新选择 SGLT2 抑制剂

       2 型糖尿病的管理仍然是一个巨大的挑战，除一线用药二甲双胍外，还有一些其它类型降糖药可供选择。虽然每种药物的疗效相似，但患者在选择药物时必须考虑其它因素如低血糖风险、对体重和血脂影响、成本、剂量复杂性及副作用。

       本文回顾了新的降糖药钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂 canagliflozin（坎格列净）与 dapagliflozin（达格列净）的益处、副作用以及其适应症。

       回顾分析显示，SGLT2 抑制剂可使糖化血红蛋白降低 0.37%-1.16%。值得注意的是坎格列净和达格列净最常见的尿路感染和生殖器真菌感染副作用。另外，对肾小球滤过率（eGFR）＜60 mL/min/1.73m2 的患者应谨慎使用。

SGLT2 抑制剂的药理学和药代动力学

       SGLT2 蛋白介导葡萄糖在肾脏近曲小管的重吸收，血液中的葡萄糖仅 1% 通过尿液排出。SGLT2 抑制剂使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。

       坎格列净进入血液后 1-2 小时达到峰值，半衰期为 10.6-13.1 小时，分别有 100mg 和 300mg 两种规格。另外，达格列净进入血液后 2 小时内达达到峰值，半衰期为 12.9 小时。

坎格列净单药治疗

       Stenlöf 进行的一项为期 26 周的试验，使用坎格列净治疗经饮食和锻炼血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者，评价其疗效与安全性。治疗 26 周后，与安慰剂比，坎格列净 100mg 及 300mg 均可显著降低糖化血红蛋白（-0.91 % 和 -1.16%）。次要终点如血压、体重、HDL、空腹血糖及 2 小时血糖也均明显改善。说明坎格列净对经饮食和锻炼血糖控制不佳的患者可改善血糖情况，降低体重并且总体耐受性良好。

坎格列净联合口服药物治疗

       Rosenstock 等人进行了一项为期 12 周的试验，探讨使用稳定剂量的二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者联用坎格列净治疗的安全性及有效性。

       患者在使用二甲双胍的基础上随机接受每日一次坎格列净 50mg、100mg、200mg、300mg 治疗或每日两次 300mg 治疗以及每日一次西格列汀 100mg 或安慰剂治疗。12 周后，坎格列净 100mg 和 300mg 分别使糖化血红蛋白降低了 0.76 % 和 0.92 %，西格列汀 100mg 降低 0.74%，而安慰剂仅降低 0.2%。同时，坎格列净 100mg 和 300mg 同样显著降低体重、空腹血糖和甘油三酯、增加 HDL 以及改善胰岛β细胞功能。

坎格列净联合胰岛素治疗

       由于其独特的作用机制，SGLT2 抑制剂联合胰岛素治疗可以提供很多额外的优势。Devineni 等及 Bode 等分别进行的关于达格列净联合胰岛素治疗实验。结果证实，与安慰剂相比，坎格列净两种剂量均可降低糖化血红蛋白、空腹血糖、体重、血压以及脂代谢，且糖化血红蛋白达标率更高。

达格列净单药治疗

       Ferrannini 回顾了一项 24 周的双盲安慰剂对照试验，该试验纳入了 559 名 2 型糖尿病患者，随机分为每日达格列净 2.5mg、5mg、10mg 治疗或安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂相比，达格列净单药治疗在有效控制糖化血红蛋白的同时，还可降低空腹血糖、体重、血压以及血尿酸水平。

达格列净联合口服药物治疗

       Bailey 的一项多中心随机双盲安慰剂对照试验显示，二甲双胍治疗失败的 2 型糖尿病患者加用达格列净能有效改善糖化血红蛋白、空腹血糖和体重。

       Nauck 的一项为期 52 周随机、双盲多中心非劣效性试验比较了达格列净与格列美脲对二甲双胍控制不佳的 2 型糖尿病患者的有效性、安全性及耐受性。受试者在服用二甲双胍的基础上随机接受达格列净或格列美脲治疗。在 52 周时，坎格列净组糖化血红蛋白的降低幅度不劣于格列美脲组，但坎格列净有助于降低体重，并且经历一次低血糖事件的发生率比格列美脲低 10 倍。

达格列净联合胰岛素治疗

       Wilding 进行了一项为期 12 周双盲、安慰剂对照三臂平行试验，探讨了达格列净治疗口服降糖药和胰岛素治疗血糖控制不佳患者的疗效，他们在先前使用药物（二甲双胍、吡格列酮或罗格列酮）和 50% 胰岛素剂量的基础上随机接受每日达格列净 10mg、20mg 或安慰剂治疗。结果显示，两种剂量的达格列净均可显著降低糖化血红蛋白。

       此外，他们的另一项实验进一步评估了达格列净联用胰岛素治疗的有效性。受试者服用不超过两种口服降糖药物，以及胰岛素剂量至少 30U/ 天。结果表明，与对照组相比，达格列净组所需胰岛素的剂量减少，糖化血红蛋白、空腹血糖和体重也显著降低。研究人员认为使用胰岛素治疗的患者对达格列净的耐受性良好，并且与胰岛素联合使用时可以减少胰岛素的剂量。

SGLT2 抑制剂的安全性

       由于 SGLT2 抑制剂的作用机制独特，需特别关注其泌尿道和生殖系统感染副作用。在各实验中，使用坎格列净和达格列净发生尿路感染的频率分别为 3%-8.1% 和 4.2%-8.8%，相比与安慰剂为 4.2%-6.4%。生殖器真菌感染坎格列净发生率为 0.5%-15.4%，达格列净为 6.2%-10.6%，女性更常见，且有生殖器感染史者更易出现感染。

       此外，有报导使用达格列净患者膀胱和乳腺肿瘤发生率增加，相关危险因素包括年龄增加、使用吡格列酮以及男性患者。

       值得注意的是，患者在基线水平时存在血尿现象，说明很有可能患者在使用达格列净之前肿瘤就已存在。随后，达格列净的警告和注意事项中包括膀胱癌病史患者谨慎使用，但坎格列净上的注意事项不包括这一项。尽管已报道十二例乳腺癌，但 FDA 认为与达格列净的关系不大，因此没有把这列为达格列净的注意事项。

SGLT2 抑制剂使用剂量

       坎格列净起始剂量 100mg 每天一次，早餐前服用。对于 eGFR≥60 mL/min/1.73m2 的 2 型糖尿病患者，可以增加到 300mg/ 天；若患者 eGFR 在 45-60 mL/min/1.73m2 之间，则剂量不应超过 100mg/ 天。达格列净起始剂量为 5mg 每天一次，必要时剂量可增加至 10mg 每天一次。对于 eGFR＜60 mL/min/1.73m2 的 2 型糖尿病患者可用坎格列净 100mg/ 天，但 eGFR＜45mL/min/1.73m2 时不能使用。

SGLT2 抑制剂与其他药物之间相互作用

       达格列净和坎格列净与其它药物间相互作用很小。坎格列净可增加地高辛浓度，使用时需适当监测。利福平可降低达格列净和坎格列净的浓度，因此可能降其低疗效。

临床意义

       坎格列净和达格列净为 2 型糖尿病提供了另一种治疗策略。与其它降糖药物一样，SGLT2 抑制剂能有效降低糖化血红蛋白和空腹血糖，有时还可带来减重和降血压血脂等额外获益，但同时也增加了低血糖风险，另外还增加了生殖器真菌感染以及泌尿道感染的风险。

       另外，建议使用时监测肾功能和血钾。由于 SGLT2 抑制剂为新型药物，价格并不便宜，但对于需要在二甲双胍基础上加用其它口服降糖药物的患者，SGLT2 抑制剂似乎优于其它二线药物（如磺脲类、DPP-4 抑制剂和 GLP-1 类似物）。因此，从长远来看这类药物还是一个比较经济的治疗选择。