2018年NICE咽喉痛(急性)抗菌药物处方指南解读(二)——指南制定证据和委员会讨论意见
文章来源：综合编辑 发布时间：2018-12-26 16:09:07 浏览次数：
NICE 最新发布了咽喉痛（急性）抗菌药物处方指南。指南的制定非常严谨，不仅在自我保健、糖皮质激素、没有抗菌药物、抗菌药物的效果、抗菌药物的安全性、备用抗菌药物、识别更有可能从抗菌药物中受益的人、抗菌药物的选择、抗菌药物疗程等诸多方面给出建议，而且列出了相关研究文献作为支持或反对的证据，最后明确给出委员会讨论的结论意见。本文作者在充分理解指南证据的同时，检索了部分原文及相关资料，就临床重点关注的自我保健用药、皮质醇激素和抗菌药物处方用药物种类及剂量等证据和委员会讨论意见方面给出部分原文和解析。
1 自我保健建议证据 - 原文1.1 口服镇痛药 口服镇痛药的应用建议是基于 3 项随机对照研究［1-3］，在减轻成年人因上呼吸道感染引起咽喉痛的疼痛和发热症状方面，阿司匹林、对乙酰氨基酚和双氯芬酸钾均较安慰剂更有效；与其他非选择性非甾体类抗炎药（NSAIDs）相比，双氯芬酸具有更高的心血管风险。萘普生和低剂量布洛芬（成人量 1 200 mg/d 或更少）被认为是最有利于心血管安全的剂量；在非选择性 NSAIDs 中，低剂量布洛芬具有最低的胃肠道风险。1.2 药物含片 药物含片的应用建议是基于 6 项随机对照试验［4-9］，对于成年人来说，药物含片与安慰剂相比，含有苯丙卡因、己基苯二酚或氟比洛芬的药物含片可能有助于减轻疼痛，然而其对疼痛评分的绝对改善效果却很小。在随机对照试验中，很少有使用苯丙卡因含片或六苯二酚含片的不良事件的报道，但 30%~50% 服用氟比洛芬药片的患者发生过不良反应，包括味觉障碍、麻木、口干和恶心。1.3 喉咙喷雾 此结论基于随机对照试验的高质量证据显示［10］，在成年人中，使用喷雾剂与服用苯氧甲基青霉素相比，氯己定和苄达明复合喉喷雾剂应用 7 d 可明显减轻疼痛症状，但症状评分的绝对改善较小，且临床相关性尚不清楚，包括麻木和味觉障碍的局部不良事件是经常发生的。2 自我保健委员会讨论意见2.1 指南原文 （1）自我保健委员会同意考虑服用乙酰氨基酚（一线）或布洛芬进行自我治疗急性咽喉炎引发的疼痛或发热。虽然没有关于儿童应用过对乙酰氨基酚和布洛芬治疗咽喉痛的研究，但自我保健委员会认为这些药物对治疗儿童咽喉痛和发热有稳定的疗效和安全性。（2）人们可能希望尝试用含药的含片（含有局部麻醉剂，一种 NSAIDs 或一种防腐剂替代品）进行自我保健来减轻急性咽喉炎的疼痛，但这种益处可能很小。（3）目前还不清楚包含具有局部麻醉功能的喉咙喷雾剂对减轻症状是否有帮助。（4）开具处方的人应该知晓所选用的非药物含片、漱口水或局部麻醉喷雾剂尚无证据支持。（5）如果人们获得自我照顾的同时，向其他卫生专业人士，尤其是社区药剂师寻求建议，而不是预约看病，可能会有好处。自我保健委员会一致认为，通常人们从社区药剂师那里比从全科医生那里更容易获得建议。2.2 解析 急性咽喉痛（AST）是一种症状，其通常是由咽部、扁桃体或鼻咽炎症病变引起的［11］。NICE 指南限定了抗菌药物的使用，给临床医师治疗 AST 提出新问题：医师如何对咽部不适患者开具缓解症状的治疗处方？ NICE 指南中的自我保健建议是在多项研究证据支持下给出的。以临床病理学认知，AST 是一种以疼痛、红肿、发热和肿胀为特征的炎性疾病［12］，缓激肽和前列腺素等炎性递质是在局部细胞损伤时所反应释放的物质，该物质导致患者出现咽喉痛症状。NSAIDs 机制是通过抑制环氧化酶的活性，抑制花生四烯酸最终生成前列环素、前列腺素和血栓素 A2，从而产生解热、镇痛、抗炎等作用，起到缓解症状的疗效。《急性咽喉痛管理指南》中给出了以下建议：乙酰氨基酚和布洛芬是治疗AST 最安全的药物选择［13］。系统回顾还表明，布洛芬和对乙酰氨基酚比安慰剂能更有效地减少儿童急性咽喉炎症状［12］。另一项研究系统评估了单剂量布洛芬和对乙酰氨基酚治疗儿童疼痛或发热的疗效和安全性［14］。研究显示，使用阿司匹林肠溶片分别治疗牙痛和咽喉痛均在 48 min 内起效，而等效剂量 1 000 mg 的阿司匹林和对乙酰氨基酚在治疗急性牙疼和 AST 中均有效安全［15］，此证据再次支持了 NICE 指南中低剂量的布洛芬有利于减少胃肠反应和降低心血管风险的观点，也支持了自我保健委员会认为消炎药具有治疗 AST 作用的观点。其他含片、喷雾治疗均是在限制使用抗菌药物处方的基础上，有效控制 AST 的疼痛症状以满足患者快速治疗咽喉痛的就诊要求。此项指南为耳鼻咽喉科临床医生的对症治疗提出了适宜的治疗方案。 3 糖皮质激素应用的委员会讨论意见
3.1 指南原文 研究并没有报告糖皮质激素长期使用的安全性和病症复发后治疗的风险。没有糖皮质激素与镇痛的比较研究。咽喉痛是一种自我限制性疾病，人们担心糖皮质激素的安全性和病症复发后治疗的风险，因此不推荐使用糖皮质激素治疗 AST。
3.2 解析 糖皮质激素具有抗炎、抗免疫、抗毒素、抗休克等多种作用［16］，其抗炎机制是通过降低毛细血管通透性、减轻毒素对机体的损害，进而减轻患者的炎症性损伤［17］。系统回顾和meta分析了8项研究结果表明，有严重或高中心评分的咽喉痛成年人将受益于单一剂量的糖皮质激素与抗菌药物的结合治疗［18］，亦有研究未发现对儿童使用糖皮质激素治疗 AST 时有显著益处的证据［19-20］。在这篇研究中还提及，系统审查中所包括的研究没有足够的动力来检测短疗程口服糖皮质激素的不良影响。上述研究文献证据类似于 NICE 指南证据，其结论是不同意推荐使用糖皮质激素治疗 AST。这一结论提示临床医生普通的咽喉痛不要使用糖皮质激素。4 自我保健委员会关于对抗菌药物种类的选择、服用的疗程和频次的讨论4.1 指南原文 （1）当需要抗菌药物来治疗未危及生命的感染时，窄谱抗生素是首选，而广谱抗生素的选择是不可取的。对于那些没有生命危险的感染，广谱抗生素处方的开具需要滞后，以便在窄谱抗生素无效时进行第二选择。（2）将苯氧甲基青霉素推荐为治疗咽喉痛的首选抗菌药物，其属于窄谱青霉素，引发耐药性风险较低。阿莫西林是否可以替代苯氧甲基青霉素？有证据表明，在阿莫西林治疗后，由尿分离出的大肠埃希菌对阿莫西林的耐药风险明显增加。此外，如果咽喉痛是由腺热引起的，服用阿莫西林的患者常出现红斑性皮疹。（3）自我保健委员会讨论了 2 次 /d 使用苯氧甲基青霉素的好处和危害，也讨论到链球菌对苯氧甲基青霉素具有高度敏感性。抗生素的渗透力很强，因此即使是低剂量的抗生素对感染也有效。（4）一旦使用苯氧甲基青霉素，无论是2次/d还是4次/d，其每日总剂量应该相同。自我保健委员会同意推荐选用下列抗菌药物用于青霉素过敏或苯氧甲基青霉素不耐受的患者的首选替代药：克拉霉素或红霉素（在妊娠期首选）等大环内酯类抗生素，采用常规剂量即可。抗菌药物的选用应以有效的最短周期内降低细菌抗药性及不良事件风险达到最小化为限度。（5）大多数服用克拉霉素或红霉素治疗咽喉痛的研究用药疗程均为 5 d，而大多数服用苯氧甲基青霉素治疗咽喉痛的研究用药疗程均为 10 d。（6）在目前推荐的苯氧甲基青霉素治疗咽喉痛的剂量（500 mg/d，4 次 /d）中，尚无对苯氧甲基青霉素应用 10 d 和 5 d 的疗效比较研究。然而，委员会依经验意识到，许多人不能坚持用药 10 d。（7）尽管复发时间或复发率并无差异，但与应用 5~7 d 的微生物治疗相比，应用苯氧甲基青霉素 10 d 的疗效可能会更好。（8）在没有特别灭菌需要且以症状治疗为目标的情况下，如果决定开抗菌药物处方，短期服用苯氧甲基青霉素可能就足够了。在有反复感染的情况下，应用 10 d 会增加微生物治疗的可能性。（9）自我保健委员会认为，当用药合适时，需要 5~10 d 的苯氧甲基青霉素治疗。（10）克拉霉素或（在妊娠期首选的）红霉素的 5 d 疗程是青霉素过敏或不耐药的替代药。此疗程周期考虑了抗菌药物的总体疗效和安全性证据，并尽量减少耐药性的风险。 4.2 解析
NICE 指南推荐一旦确定应用抗菌药物，青霉素为首选用药。青霉素属 β 内酰胺类抗生素，是人类历史上发现的第一种抗生素，杀菌力强，在各类抗生素中不良反应较低，且价格低廉［21］。研究显示，青霉素有效、安全、抗生素谱窄和价格低，可首选青霉素治疗 AST［22］。《抗菌素临床应用指导原则》［23］中也提及尽可能选择针对性强、窄谱、安全、价格适当的抗菌药物的原则。青霉素过敏或不耐受替代药是克拉霉素或红霉素，此类药物属大环内酯类抗生素，具有抗革兰阳性菌作用强、口服吸收好、毒性低、无过敏性等特点［24］。合理选用抗菌药物以减少耐药菌产生的另一方面是规范用药疗程，按照药动学，苯氧甲基青霉素和克拉霉素分次口服，疗程足够可减少耐药的风险。加强抗菌药物管理，合理使用抗菌药物意义重大。世界各国均在采取对策防止滥用抗菌药物。美国制定出包括何种疾病可以使用抗菌药物的新规章，编制了抗菌药物使用指南及医生详细指导患者用药的小册子。芬兰等国通过宣传活动较成功地控制了抗菌药物滥用［25］。NICE 指南，不仅有助于耳鼻咽喉科和全科医师开具规范诊疗处方，更给各专科领域建立适合国情个性化诊疗的治疗指南提供精准的依据。
参考文献
［1］ECCLES R，LOOSE I，JAWAD M，et al．Effects of acetylsalicylic acid on sore throat pain and other pain symptoms associated with acute upper respiratory tract infection［J］.Pain Med，2003，4（2）：118-124.［2］GEHANNO P，DREISER R L，IONESCU E，et al．Lowest effective single dose of diclofenac for antipyretic and analgesic effects in acute febrile sore throat［J］.Clin Drug Investig，2003，23（4）：263-271.［3］VOELKER M，SCHACHTEL B P，COOPER S A，et al．Efficacy of disintegrating aspirin in two different models for acute mild-to-moderate pain：sore throat pain and dental pain［J］.Inflammopharmacology，2016，24（1）：43-51．DOI：10.1007/s10787-015-0253-0.［4］WATSON N，NIMMO W S，CHRISTIAN J，et al．Relief of sore throat with the anti-inflammatory throat lozenge flurbiprofen 8.75mg：a randomised，double-blind，placebo-controlled study of efficacy and safety［J］.Int J Clin Pract，2000，54（8）：490-496.［5］BENRIMOJ S I，LANGFORD J H，CHRISTIAN J，et al．Efficacy and tolerability of the anti-inflammatory throat lozenge flurbiprofen 8.75 mg in the treatment of sore throat a randomised，double-blind，placebo-controlled study［J］.Clin Drug Investig，2001，21（3）：183-193．DOI：10.2165/00044011-200121030-00004.［6］BLAGDEN M，CHRISTIAN J，MILLER K，et al．Multidose flurbiprofen 8.75 mg lozenges in the treatment of sore throat：a randomised，double-blind，placebo-controlled study in UK general practice centres［J］.Int J Clin Pract，2002，56（2）：95-100.［7］CHRUBASIK S，BEIME B，MAGORA F.Efficacy of a benzocaine lozenge in the treatment of uncomplicated sore throat ［J］.Eur Arch Otorhinolaryngol，2012，269（2）：571-577．DOI：10.1007/s00405-011-1802-9.［8］MCNALLY D，SHEPHARD A，FLELD E.Randomised，double-blind，placebo-controlled study of a single dose of an amylmetacresol/2，4-dichlorobenzyl alcohol plus lidocaine lozenge or a hexylresorcinol lozenge for the treatment of acute sore throat due to upper respiratory tract infection［J］.J Pharm Pharm Sci，2012，15（2）：281-294.［9］SCHACHTEL B，ASPLEY S，SHEPHARD A，et al．Utility of the sore throat pain model in a multiple-dose assessment of the acute analgesic flurbiprofen：a randomized controlled study［J］.Trials，2014，15：263．DOI：10.1186/1745-6215-15-263.［10］CING C，SONGU M，URSL A et al．Effect of chlorhexidine gluconate and benzydamine hydrochloride mouth spray on clinical signs and quality of life of patients with streptococcal tonsillopharyngitis：multicentre，prospective，randomised，double-blinded，placebo-controlled study［J］.J Laryngol Otol，2011，125（6）：620-625.［11］SCHACHTEL B，YOUNES N，ZHOU J，et al．（420） Demonstration of the safety and efficacy of CL-108 for moderateto-severe pain with reduction of opioid-induced nausea and vomiting［J］.Journal of Pain，2014，15（4）：S81.［12］ESCMID Sore Throat Guideline Group，PELUCCHI C，GRIGORYAN L，et al．Guideline for the management of acute sore throat：ESCMID Sore Throat Guideline Group［J］.Clin Microbiol Infect，2012，18 Suppl 1：1-28．DOI：10.1111/j.1469-0691.2012.03766.x.［13］ECCLES R.Mechanisms of symptoms of the common cold and influenza［J］.Br J Hosp Med（Lond），2007，68（2）：71-75.［14］THOMAS M，DEL MAR C，GLASZIOU P.How effective are treatments other than antibiotics for acute sore throat?［J］.Br J Gen Pract，2000，50（459）：817-820.［15］PERROTT D A，PIIRA T，GOODENOUGH B，et al．Efficacy and safety of acetaminophen vs ibuprofen for treating children's pain or fever：a meta-analysis［J］.Arch Pediatr Adolesc Med，2004，158（6）：521-526.［16］李京宝，蔺潇，周虹 . 糖皮质激素与骨［J］. 中华骨质疏松和骨 矿 盐 疾 病 杂 志，2013，6（4）：283-293．DOI：10.3969/j.issn．1674-2591.2013.04.002.LI J B，LIN X，ZHOU H.Glucocorticoids and bone［J］.Chinese Journal of Osteoporosis and Bone Mineral Research，2013，6（4）：283-293．DOI：10.3969/j.issn．1674-2591.2013.04.002.［17］王伟铭，陈洪宇，刘华锋，等．糖皮质激素常见副作用的中西医结合治疗［J］. 中华肾病研究电子杂志，2015，4（4）：173-176．DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3216.2015.04.002．WANG W M，CHEN H Y，LIU H F，et al．Treatment of common side effects of glucocorticoids with western medicine combining with traditional Chinese medicine［J］.Chinese Journal of Kidney Disease Investigation（Electronic Edition），2015，4（4）：173-176．DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3216.2015.04.002．［18］VOELKER M，SCHACHTEL B P，COOPER S A，et al．Efficacy of disintegrating aspirin in two different models for acute mild-to-moderate pain：sore throat pain and dental pain［J］.Inflammopharmacology，2016，24（1）：43-51．DOI：10.1007/s10787-015-0253-0.［19］HAYWARD G，THOMPSON M，HENEGHAN C，et al.Corticosteroids for pain relief in sore throat：systematic review and meta-analysis［J］.BMJ，2009，339：b2976.［20］LITTLE P，GOULD C，WILLIAMSON I，et al．Reattendance and complications in a randomised trial of prescribing strategies for sore throat：the medicalising effect of prescribing antibiotics［J］.BMJ，1997，315（7104）：350-352.［21］孟娟，王良录 . 青霉素过敏及诊断方法［J］. 中华临床免疫和变态反应杂志，2016，10（4）：412-420．DOI：10.3969j.issn.16738705.2016.04.018.MENG J，WANG L L.Penicillin allergy and diagnostic methods［J］.Chinese Journal of Allergy and Clinical Immunology，2016，10（4）：412-420．DOI：10.3969j.issn.16738705.2016.04.018.［22］KAPLAN E L，JOHNSON D R，DEL ROSARIO M C，et al．Susceptibility of group A β-hemolytic streptococci to thirteen antibiotics：examination of 301 strains isolated in the United States between 1994 and 1997［J］.Pediatr Infect Dis J，1999，18（12）：1069-1072.［23］贾宏军，郑晓辉，赵振营 . 新版《抗菌药物临床应用指导原则》（2015） 的 解 读［J］. 天 津 药 学，2016，28（5）：46-48．DOI：10.3969/j.issn.1006-5687.2016.05.016.JIA H J，ZHENG X H，ZHAO Z Y.Nterpretation of the new edition of guidelines for clinical application of antimicrobial drugs （2015）［J］.Tianjin Pharmacy，2016，28（5）：46-48．DOI：10.3969/j.issn.1006-5687.2016.05.016.［24］蒋正立，朱萍 . 门诊抗菌药物应用分析［J］. 中华医院感染学杂志，2012，22（5）：1015-1017.JIANG Z L，ZHU P.Use of antibiotics among outpatients［J］.Chinese Journal of Nosocomiology，2012，22（5）：1015-1017.［25］杨荣丽，李兵兵 . 抗生素的合理应用［J］. 临床医药实践，2005，14（10）：1447-1448.YANG R L，LI B B.Rational use of antibiotics［J］.Proceeding of Clinical Medicine，2005，14（10）：1447-1448.
