药物警戒快讯2014年第1期（总第129期）

药物警戒快讯2014年1月8日第1期（总第129期）
内容提要
欧盟更新帕纳替尼（Ponatinib）的使用建议
欧盟建议将阿昔莫司仅作为降低高甘油三酯水平的附加或替代治疗药品
英国警示静脉用铁制剂严重超敏反应风险
英国罗氏制药发布致医生信警示甲氟喹的神经精神不良反应
英国警示不同抗癫痫药之间转换使用的潜在风险
欧盟建议暂停含双醋瑞因药品的上市许可证

欧盟更新帕纳替尼（Ponatinib）的使用建议
    帕纳替尼（Ponatinib）是一种抗癌药物。用于治疗成人慢性粒细胞白血病（(CML）、“费城染色体阳性”（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）。主要用于治疗对达沙替尼或尼洛替尼治疗无效的患者，或不能耐受达沙替尼或尼洛替尼的患者，以及不适合伊马替尼后续治疗的患者。也可用于治疗具有基因突变（“T315I突变”）的患者，该基因突变使患者对伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼产生耐药。帕纳替尼于2013年7月在欧盟通过集中审批程序获得批准。
    2013年11月22日，欧洲药品管理局（EMA）发布消息，由于帕纳替尼有引起致命性血凝块和严重血管狭窄的风险，人用药品委员会（CHMP）提出更新帕纳替尼的使用建议，以帮助患者最小化血凝块阻塞动脉或静脉的风险。
    上述建议是在对临床研究数据进行评估后提出的，包括两项正在进行的研究（一项I期剂量探索研究和一项关键性II期研究）。研究结果表明，接受帕纳替尼治疗的患者动脉与静脉血栓事件的发生率比上市批准时观察到的发生率更高。在I期研究中，2013年9月随访数据的初步分析显示，严重闭塞性血管事件的发生率为22%（81名患者中有18名患者发生），而II期研究数据的初步分析显示发生率为13.8%（449名患者中有62名患者发生）。I期研究的中位治疗持续时间为2.7年，而II期研究为1.3年。另外，在最近中止的一项III期研究（比较帕纳替尼与伊马替尼，中位治疗持续时间为3个月）中，帕纳替尼组报告的闭塞性血管事件例数更多。研究中报告的事件包括心血管、脑血管、周围血管和静脉血栓事件。无论有无风险因素，患者均出现了这些事件，且老年患者与有缺血（如心脏病发作）和卒中、高血压、糖尿病或血脂异常病史的患者更常见。
    根据评估结果，CHMP建议，除非经评估其获益大于风险，既往存在心脏病发作或卒中的患者不能使用帕纳替尼。另外，应评估所有患者的心血管风险，并在帕纳替尼治疗前和治疗期间采取降低风险的措施。高血压患者应控制其血压，若出现血凝块阻塞动脉或静脉的体征，应立即停止使用帕纳替尼。
    CHMP在评估帕纳替尼临床试验的更新数据后发现，使用帕纳替尼后血凝块的发生率比药物最初获批时观察到的发生率更高。血凝块相关疾病（如心脏病发作和卒中）已经确认为帕纳替尼的不良反应，并建议更新到欧盟范围内的帕纳替尼产品信息中。CHMP计划对帕纳替尼的获益和风险相关数据进行进一步深入评估，并会就该药物的使用是否应该进一步更新提出建议。
给患者的建议
● 帕纳替尼仍可作为白血病的治疗药物。然而，将采取新措施，以减少血凝块（如心脏病发作、卒中和深静脉血栓形成）相关疾病的风险。
●医生将会对心脏或循环系统疾病的发生风险进行评估，并会在帕纳替尼治疗前和治疗期间采取措施减少这些风险。
●如果有高血压病史，医生会提出降低血压的建议，如果血压仍保持较高水平则会考虑中断治疗。
●如果既往有心脏病发作或卒中病史，医生会慎重考虑帕纳替尼治疗的可行性。
●如果医生已开具帕纳替尼处方，应警惕血凝块的症状和体征，包括腿部剧烈疼痛或肿胀、突然不明原因的气短、呼吸急促或咳嗽、胸痛、面部、手臂或腿部无力或麻木。如果发现任何相关体征和症状，应立即就医。
●如果对治疗有任何问题，请咨询医生或药剂师。
给医疗专业人士的建议
●除非经评估其治疗获益大于风险，有心脏病发作或卒中病史的患者不能使用帕纳替尼。
●应评估患者的心血管状态，并在开始帕纳替尼治疗前积极处理心血管风险因素。治疗期间继续监测并优化心血管状态。
●帕纳替尼治疗期间应控制高血压，如果高血压未得到控制，则应考虑中断帕纳替尼治疗。
●应密切监测患者发生血管闭塞或血栓栓塞的症状和体征，如果在治疗过程中出现相关症状和体征，应立即中断治疗。
美国FDA对帕纳替尼的相关风险控制措施
    帕纳替尼于2012年12月在美国获得上市许可。2013年10月11日，美国食品药品监管局（FDA）发布警示信息，提示帕纳替尼致严重及致死性血凝块和严重血管狭窄相关报告明显增加。提醒医疗专业人士使用帕纳替尼时应慎重考虑每个患者的治疗获益是否可能大于风险。
    2013年10月31日，FDA要求帕纳替尼生产企业ARIAD公司主动暂停帕纳替尼的上市许可，并停止销售使用。ARIAD公司同意FDA的建议，并表示在暂停期间继续研究帕纳替尼的安全性，同时患者和医疗专业人士应根据FDA的新建议使用帕纳替尼。
    2013年11月5日，FDA针对10月31日的声明发布了后续消息，为目前正在服用帕纳替尼和服用帕纳替尼获益大于风险的病人及医疗专业人士提供了详细的帕纳替尼使用说明和注意事项。
    2013年12月20日，FDA针对帕纳替尼的使用提出了多项安全控制措施，以重点警示其致死性血凝块和严重血管狭窄风险。一旦这些新的措施得以有效实施，帕纳替尼有望在美国针对合适的患者恢复上市许可。医疗专业人士在使用帕纳替尼时，应该实施这些附加的安全性措施并慎重评估每个患者的治疗风险和获益。
（EMA、FDA网站）

欧盟建议将阿昔莫司仅作为降低高甘油三酯水平的附加或替代治疗药品
    2013年11月8日，欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布消息称，建议修改含阿昔莫司药品的上市许可证，在欧盟范围内仅被用作IIb和IV型高脂蛋白血症的附加或替代治疗，包括高甘油三酯血脂（血液中的一种脂肪类型——甘油三酯水平升高）伴有或不伴有胆固醇水平升高。含阿昔莫司的药品应在生活方式改变（包括饮食和运动）以及其他药物治疗无法达到充分控制效果的情况下使用。现有证据不支持在血脂异常（血液中的脂肪水平异常）患者中扩大应用。
    阿昔莫司是一种与烟酸结构类似的物质，自1984年上市以来，使用乐知萍和其他商品名销售，用于治疗血脂异常。当前，在EU范围内，含阿昔莫司的药品在奥地利、比利时、丹麦、匈牙利、意大利、卢森堡、荷兰和英国均有销售许可。
    烟酸是一种天然产生的物质，较低剂量作为一种维生素使用（被称为尼克酸或维生素B3）。在较高剂量，可降低血液中的脂肪水平，含烟酸或相关物质的药品于20世纪50年代中期在EU取得上市许可证。
    对阿昔莫司进行审查的最初原因来自HPS2-THRIVE研究，这是一项探索烟酸（一种与阿昔莫司结构相似的物质）与另一种药物拉罗皮兰（对胆固醇无作用，但可减少皮肤潮红）联合治疗血脂异常的长期效应的大型临床试验。该研究显示，这种联合制剂与他汀（另一类用于治疗血脂异常的药物）同时使用非但未能进一步降低主要血管事件（如心脏病发作和卒中），反而增加非致死但严重的不良反应发生频率。因此，欧洲药品管理局建议暂时吊销含烟酸拉罗皮兰缓释制剂在EU范围内的上市许可证1。因为阿昔莫司是目前EU市场上唯一一种含烟酸或相关物质且用于治疗血脂异常的药品，故根据最新证据，对其获益-风险平衡性进行了评估。
    PRAC评估了HPS2-THRIVE临床试验数据和阿昔莫司的临床试验数据、文献和不良反应自发报告，听取了脂肪异常治疗专家小组的意见。
    HPS2-THRIVE临床试验的数据分析结果无法直接推及阿昔莫司，因为该研究中纳入了另一种药物拉罗皮兰，其作用尚不明确。另外，烟酸与阿昔莫司之间可能存在差异。但可以利用HPS2-THRIVE临床试验的结果，强化现有阿昔莫司产品信息中关于与他汀联合使用的警告。
    总之，与当前的其他血脂异常治疗药物相比，现有的关于阿昔莫司的数据很有限，并且有效性证据是基于血脂（尤其是甘油三酯）的改变，而非心血管（心脏与循环）事件的风险降低。但多年使用中对其副作用已有很明确的认识。
    PRAC的结论为，在经过生活方式调整和使用其他药物（如贝特类和他汀类药物）治疗后血脂仍无法得到充分控制的患者中，阿昔莫司仍可作为涉及高甘油三酯水平（伴有或不伴有胆固醇水平升高）的高脂蛋白血症类型的附加或替代治疗。因此，PRAC认为，应对含阿昔莫司药品在EU范围内的上市许可证做出相应修改。委员会还建议扩大产品信息中关于阿昔莫司与他汀联合使用时痛性肌肉损害风险可能增高的警告。
关于程序的更多信息
    关于烟酸及其相关物质阿昔莫司和占替诺烟酸盐的审查是应丹麦卫生与药品管理机构的要求，在指导文件2001/83/EC的第31条指令指导下，于2013年2月27日启动的。2013年7月，明确了目前烟酸和相关物质占替诺烟酸盐在EU范围内均未作为治疗血脂异常的药品销售（占替诺烟酸盐在一些EU国家通过核准作为一种口服的血管扩张剂，这是一种通过使血管内径增大来治疗血液循环障碍的药物），因此，审查仅限于阿昔莫司。
（EMA网站）
 
英国警示静脉用铁制剂严重超敏反应风险
    静脉用铁制剂适用于当口服途径疗效不足或耐受不良的缺铁疾病。缺铁疾病的诊断必须以相应的实验室检查为依据。
    英国药品和医疗产品管理局（MHRA）针对静脉用铁制剂严重超敏反应风险（包括妊娠期间使用）的安全性问题启动了一项评估。所有被评估静脉用铁制剂均可导致严重超敏反应，即使患者既往给药显示耐受性良好也可能发生该反应（包括阴性试验剂量），并且有致死性结局的报告。所有静脉用铁制剂的严重超敏反应风险都已经在产品信息中进行重点强调。这些措施的目的是提高静脉用铁制剂发生严重超敏反应风险的意识，如可能则尽量最小化这种风险，并确保已将相应风险告知患者。
    MHRA根据评估结果建议，所有静脉用铁剂均可导致严重超敏反应，这种反应可能是致命的。即使患者既往给药显示耐受性良好也可能发生该反应（包括阴性试验剂量）。根据现有数据提示，如果遵循以下建议，所有静脉用铁剂的获益仍然高于风险：
静脉用铁制剂禁用于对活性成分、药品本身或任何其辅料过敏的患者；以及对其他胃肠外应用的铁制剂有严重超敏反应的患者。
    已知有过敏（包括药物过敏）的患者和免疫、炎症性疾病的患者（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎），以及有严重哮喘、湿疹或其他特应性变态反应病史的患者发生超敏反应的风险增加。在这些患者中，仅当获益明确大于潜在风险时才能使用静脉用铁制剂。
    为了使风险最小化，静脉用铁制剂应按照不同药品的产品信息介绍的用法用量给药。
仅在评估和管理过敏及过敏样反应训练有素的工作人员和复苏设备可立即到位的情况下，才可使用静脉用铁制剂。
    所有处方者在每次给药前应告知患者静脉用铁制剂超敏反应的风险。应告知患者相关症状，并要求如果发生反应，应寻求紧急医疗救助。
    在每次注射静脉用铁制剂期间和之后的至少30分钟内，应密切观察患者是否出现超敏反应的体征。
    除非有明确需要，不应在妊娠期间应用静脉用铁制剂。在明确治疗获益大于对母亲和胎儿的潜在风险的前提下，治疗应仅限于孕中期和孕晚期。对胎儿的风险是严重的，包括胎儿缺氧和窘迫。
妊娠期间使用注意事项
    在妊娠妇女中无充分和对照良好的试验。动物研究中观察到生殖毒性。
孕早期发生的缺铁性贫血通常可以使用口服铁制剂治疗（不应使用静脉铁制剂）。应认真衡量妊娠后期使用静脉用铁制剂的获益风险。使用静脉用铁制剂发生的过敏/过敏样反应可能会对母亲和胎儿均有影响（如胎儿缺氧、窘迫、死亡）。
试验剂量
    有部分静脉用铁制剂建议患者首次使用时，应接受初始试验剂量。然而，无准确的数据明确支持试验剂量具有保护作用。试验剂量可能导致错误的保障，因为即使试验剂量阴性的患者也可能会出现超敏反应。因此，新患者静脉用铁制剂首次给药前不再推荐初始试验剂量，而是给予风险最小化建议。静脉用铁剂每次给药时均需谨慎，即使患者既往给药显示耐受性良好。静脉用铁制剂应按照各具体药品特定的产品信息介绍的用法用量给药。如发生超敏反应，医疗专业人士应立即停止治疗，并考虑给予适当的治疗。
（MHRA网站）
 
英国罗氏制药发布致医生信警示甲氟喹的神经精神不良反应
    甲氟喹用于治疗病原体已对其他抗疟药产生耐药性的恶性疟原虫疟疾。对于前往存在多耐药性恶性疟原虫菌株的疟疾流行区的旅行者推荐使用甲氟喹。2013年10月罗氏制药就疟疾预防药品甲氟喹发布致医生信，警示其引起的神经精神不良反应的风险。主要警示内容如下：
●甲氟喹可能引起潜在的严重神经精神障碍。
●甲氟喹最常见的神经精神不良反应包括异梦、失眠、焦虑和抑郁症。此外还有幻觉、精神病、自杀、自杀意念和自残行为的报告。
●任何活动性或精神障碍病史患者不得使用甲氟喹预防疟疾。
●由于甲氟喹的半衰期长，停药数月后仍可能会发生不良反应或不良反应仍持续存在。
●甲氟喹预防性治疗时若出现神经精神反应症状，医疗专业人员应立即处理，应立即停用甲氟喹，并使用其他疟疾预防药物代替。
●患者预防药物甲氟喹治疗期间如出现神经精神反应，如自杀意念、自残行为、重度焦虑、感觉烦躁不安、精神错乱或对他人不信任、视觉/听觉幻觉、抑郁症或精神状态改变，应立即停止。
对于甲氟喹所有的适应症，应禁用于以下患者：
●对甲氟喹或相关化合物（例如奎宁、奎尼丁）或制剂中包含的任何辅料过敏的患者
●有黑尿热病史的患者
●重度肝功能损害患者
●目前正在接受抗疟药卤泛群治疗的患者
此外，对于使用甲氟喹进行预防治疗，还应禁用于以下患者：
●在任何时间经历或曾经历以下神经精神障碍的患者：
1.抑郁
2.广泛性焦虑症
3.精神病
4.精神分裂症
5.自杀企图
6.自杀意念
7.自残行为
8.任何其他精神疾病
●任何原因引起惊厥病史的患者
    医疗专业人员应告知患者在甲氟喹药物预防期间如果发生神经精神反应或其精神状态改变，应停止服用甲氟喹，并立即就医，使用另一种预防疟疾药物代替甲氟喹。
除了神经精神不良反应，甲氟喹在使用时还应注意以下的问题：
1、心脏毒性
    甲氟喹和其它相关化合物（如奎宁、奎尼丁、氯喹）合并给药可能会产生心电图异常。由于致死性QTc间期延长的潜在风险，在甲氟喹药物预防或治疗疟疾期间，或甲氟喹末次给药后15周内不得使用卤泛群。由于甲氟喹与酮康唑合并给药后血药浓度增加且消除半衰期延长，在以下情况下同时还存在QTc间期延长的风险：
●如果在甲氟喹预防或治疗疟疾期间服用酮康唑
●或在甲氟喹末次给药后15周内服用酮康唑。
    应告知患者如果在甲氟喹药物预防期间发生心律失常或心悸，应咨询医生。少数病例发生重度心源性不良反应之前可能会发生这些症状。
2、眼部疾病
    任何出现眼部疾病、因某种疾病（如视网膜疾病或视神经病变）需要就诊的患者可能需要停止甲氟喹治疗。
3、癫痫
    在癫痫患者中，甲氟喹可能会增加惊厥的风险。因此，在此类病例中，甲氟喹应仅用于根治性治疗（即不作为备用治疗）且仅当理由充分时使用。甲氟喹和抗惊厥药（如丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥或苯妥英）合并给药可能降低抗惊厥药的血浆浓度从而降低对癫痫发作的控制。因此，同时服用抗癫痫药物（包括丙戊酸、卡马西平、苯巴比妥和苯妥英）和甲氟喹的患者应该监测抗癫痫药物的血浆浓度并适当调整剂量。甲氟喹和已知降低癫痫阈值的药物（抗抑郁药，如三环类药物或选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）；安非他酮；抗精神病药；曲马多；氯喹或某些抗生素）合并给药可能会增加惊厥的风险。
4、神经病变
    甲氟喹已有多发性神经病变病例（根据神经症状，如疼痛、烧灼感、感觉障碍或肌肉无力，发生其中一项或多项）的报告。出现神经病变症状，包括疼痛、烧灼感、刺痛、麻木和/或无力的患者应停用甲氟喹，以防止病情不可逆性进展。
5、肺炎
    甲氟喹已报告可能的过敏性肺炎。建议接受甲氟喹时发生呼吸困难、干咳、发热等的患者及时就医。
6、长期使用
    该药在临床试验中给药未超过一年。如果长期用药，应定期进行评价，包括肝功能检查和定期眼科检查。
（MHRA网站）
 
英国警示在不同抗癫痫药之间转换使用的潜在风险
    英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2013年11月发布的第4期《药物安全更新》（Drug Safety Update）中，对在不同抗癫痫药之间转换使用可能产生的风险进行了提示。MHRA称，不同抗癫痫药的特征有很大的不同，在不同厂商产品之间转换使用抗癫痫药可能导致不良反应发生或癫痫失控。
    当根据相关规定和指南证明一种仿制药与原研药具有生物等效性时，可以认为这两种药物临床上等效。然而，患者和医生提出关于换用不同厂商的口服抗癫痫药可能出现的问题，包括原研药和仿制药之间的换用，以及一种特定药物不同仿制产品之间的换用。这些问题产生的原因是一些抗癫痫药的治疗指数狭窄，以及治疗失败的潜在严重后果，其他重要的因素为药物相互作用以及一些抗癫痫药的溶解度和/或生物利用度相对低。
    人用药品委员会（CHM）回顾MHRA收到的自发不良反应报告和既往接受稳定抗癫痫药原研药的患者换为仿制药后潜在危害升高的文章，并得出结论：产品换用期间癫痫失控和/或副作用加重的报告可解释为偶然联系，但不能排除所有病例中两者的因果关系。
    CHM考虑抗癫痫药的特征后建议，根据药物的治疗指数、溶解度和吸收情况，将抗癫痫药分为三类，以帮助医生和患者确定是否有必要维持一种特定厂商的产品。
●第1类：苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、扑米酮
对于这些药物，建议医生确保患者维持一种特定厂商的产品。
●第2类：丙戊酸盐、拉莫三嗪、吡仑帕奈（perampanel）、瑞替加滨（retigabine）、卢非酰胺（rufinamide）、氯巴占（clobazam）、氯硝西泮、奥卡西平、艾司利卡西平（eslicarbazepine）、唑尼沙胺、托吡酯
对于这些药物，应根据临床判断，并与患者和/或监护人商量，考虑如发作频率和治疗史的因素后决定是否需要持续一种特定厂商的产品。
●第3类：左乙拉西坦、拉科酰胺（lacosamide）、噻加宾（tiagabine）、加巴喷丁、普瑞巴林、乙琥胺（ethosuximide）、氨己烯酸（vigabatrin）
对于这些药物，通常不需要维持一种特定厂商的产品，除非有特殊原因，如患者焦虑以及有精神错乱或用药错误的风险。
给医疗专业人员的建议：
●不同抗癫痫药的特征有很大的不同，在不同厂商产品之间换用抗癫痫药可能导致发生不良反应或癫痫失控的风险。
●已将抗癫痫药分为三种类别，以帮助医疗专业人员决定是否有必要维持一种特定厂商的产品。
●如果认为患者有必要维持一个特定厂商的产品，应该指定商品名，或者使用非专利药名和厂商名（或称为上市许可持有人）。
●请将任何抗癫痫药疑似不良反应报告在黄卡上。
●此建议仅适用于使用抗癫痫药治疗癫痫，不适用于其他适应症，例如，情绪稳定、神经性疼痛。
给药剂师额外建议：
●当处方指定一种特定产品时，配药药师应保证持续配发该种产品。如果无法获得开具的处方产品，可能需要给予来自另一厂商的产品，以维持抗癫痫药治疗的连续性。在这种情况下，医生和患者（或监护人）应进行讨论并协商。
●当未说明具体产品时，应遵循通常的配药常规。
（MHRA网站）
欧盟建议暂停含双醋瑞因药品的上市许可证
    2013年11月8日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）建议在欧盟范围内暂停含双醋瑞因药品的上市许可证。这一建议是在一项针对含双醋瑞因药品的评估后做出的，评估结果认为，双醋瑞因用于治疗骨关节炎和其他退变性骨关节病症状的获益未能超出其风险，尤其是重度腹泻和对肝脏毒性效应的风险。
    双醋瑞因属于一类被称为蒽醌的物质，是一种短效的可阻断白细胞介素-1b作用的药物，而白细胞介素-1b是一种参与软骨破坏和炎症的蛋白，在退变性骨关节病（如骨关节炎）症状的发生中发挥一定作用。
    上述评估是应法国药品管理局（ANSM）的要求，针对关于胃肠道副作用（如腹泻）和肝脏疾病的频率及严重程度的问题进行的。而且，法国药品管理局认为双醋瑞因对骨关节炎的获益的证据力度不足。尽管腹泻是双醋瑞因的已知风险，但PRAC认为，使用双醋瑞因治疗的患者中发生腹泻的病例数较多，尤其是重度腹泻病例，有时甚至导致并发症的发生。委员会还对在一些接受该药物治疗的患者中报告的关于肝脏的问题表示忧虑。
    PRAC认为，现有数据显示双醋瑞因治疗的获益有限，获益未能超出风险。因此，PRAC建议暂停含双醋瑞因药品在EU范围内的上市许可证，直至提供双醋瑞因在特定患者人群中获益-风险平衡有利的有说服力的证据。（EMA网站）