药物警戒快讯第3期（总第80期）

2010年3月18日

 

内容提要

EMA采取措施减小含钆造影剂的使用风险

美国警告丙戊酸盐致神经管缺陷的风险

美国对治疗哮喘的长效β受体激动剂采取安全措施

 

EMA采取措施减小含钆造影剂的使用风险

欧洲药品管理局(EMA)采取了一组旨在最大限度减小含钆造影剂引起肾源性系统纤维化(NSF)风险的建议。

含钆造影剂用于磁共振成像造影。管理局的人用药品委员会(CHMP)评估了这些药品，因为这些含钆造影剂的使用与NSF相关。NSF是一种罕见的、严重的并且可能危及生命的疾病，其特点是在有严重肾脏疾病患者的皮肤、肌肉和内脏中形成结缔组织。

由于引起NSF的风险与含钆造影剂的类型有关，此类活性物质被分成三个风险组（高度、中度和低度风险组）。CHMP的建议视其风险组不同而有所不同。

对于高风险组的含钆造影剂(Optimark, Omniscan, Magnevist, Magnegita 和 Gado-MRT ratiopharm)，委员会建议禁用于有严重肾脏疾病的患者、近期准备接受或已经接受肝脏移植的患者和4周以下的新生儿。对于不知道是否存在肾脏疾病的患者，为最大限度减小使用这些高风险产品的危险，CHMP建议患者在使用含钆造影剂前通过实验室检查来筛查肾脏疾病。CHMP还建议妇女在造影扫描后至少24小时内中止哺乳。

对于中度风险(Vasovist, Primovist 和 MultiHance)和低度风险的产品(Dotarem, ProHance 和 Gadovist),CHMP建议在产品处方信息中加入新警告，提示在严重肾脏疾病和接受肝移植患者中的使用风险。CHMP建议在使用含钆造影剂前通过实验室检查来筛查患者的肾脏疾病，母亲应在造影扫描后停止或中断哺乳至少24小时。

CHMP建议在所有含钆造影剂的处方信息中包括以下警告内容：

·     老年人由于肾功能不全而不能有效清除体内的含钆造影剂，因此尤其容易发生NSF。

·     没有证据支持患者为预防NSF而进行血液透析治疗。

·     使用时应记录造影剂的类型和使用剂量。

基于目前已获得的数据，开展这些风险最小化措施后，CHMP认为这些药品的效益和风险平衡是可以接受的。CHMP还建议开展有关钆在人体组织内长期存留的深入研究。

（EMA网站）

 

美国警告丙戊酸盐致神经管缺陷的风险

 

美国食品药品监督管理局（FDA）提醒医疗专业人员，怀孕期间胎儿暴露于丙戌酸盐相关产品（丙戌酸、双丙戊酸钠/divalproex sodium）可导致神经管缺陷和其他严重出生缺陷的风险升高，如颅面缺损、心血管畸形。FDA和生产企业将对产品说明书进行修订。

FDA于1978年首次批准丙戊酸(Depakene) 用于治疗癫痫，随后又批准丙戊酸盐治疗双相情感障碍和偏头痛。鉴于丙戊酸盐适应症的扩大，让医务人员和患者了解该类药品的出生缺陷风险以及疾病本身的风险十分重要。

丙戊酸盐和出生缺陷风险

在妊娠期间使用丙戊酸盐可增加致畸风险，包括神经管畸形。在美国，约1500名出生的婴儿中就有1名发生神经管畸形。在妊娠初期的12周内使用丙戊酸盐的母亲生出神经管畸形婴儿的风险更高，约20名中有1名。

来自北美抗癫痫药（NAAED）妊娠登记处的数据表明，使用丙戊酸盐单药治疗癫痫的母亲生出严重畸形婴儿的比率是使用其他抗癫痫药治疗的4倍。NAAED登记处报告，在妊娠期间平均每天暴露于1000mg丙戊酸（单药治疗，剂量范围500-2000mg/天）的妇女中，其子代出现严重畸形的比率约为10.7% (95%CI 6.3%–16.9%)；而在对照组1048名妊娠期间使用其他抗癫痫药单药治疗的妇女中，严重畸形的比率为2.9%(95%CI 2.0%-4.1%)。妊娠期间使用丙戊酸盐的149名妇女的子代中，出现了16种严重畸形，包括神经管缺陷、颅面缺损、心血管畸形或其他身体器官畸形。

叶酸和神经管缺陷

在普通人群中的研究表明，在妊娠前和妊娠早期补充叶酸可减少神经管缺陷的发生。为保证足够的叶酸摄取，怀孕妇女应使用FDA批准的叶酸产品，不能仅依靠饮食的摄取或补充。

医疗专业人员注意事项

·  妊娠早期使用丙戊酸盐可增加致畸风险。在美国，妊娠初期的3个月内暴露于丙戊酸盐导致神经管缺陷的发生率比普通人群高30-80倍。在妊娠的癫痫妇女中，使用丙戊酸盐单药治疗导致严重出生缺陷的发生率比使用其他抗癫痫药单药治疗高4倍。

·  医疗专业人员应告诫怀孕妇女，在怀孕期间使用丙戊酸盐可致严重畸形的风险升高，包括神经管缺陷。对于未计划怀孕的妇女，医疗人员应建议其采取有效的避孕措施，与其讨论其他替代疗法的风险和效益。

·  癫痫或双相情感障碍患者在怀孕期间，如不采取治疗或治疗不充分，都可能增加母亲和婴儿出现并发症的风险。

·  计划使用丙戊酸盐治疗或正在服用丙戊酸盐的怀孕妇女，应同时被告之疾病的风险和治疗药品的风险。

·  医疗专业人员应告诉患者在怀孕前或怀孕初期的前3个月内使用叶酸可降低神经管缺陷的风险。

·  应向使用丙戊酸盐的怀孕妇女提供有关神经管畸形和其他畸形的产前检查。

·  应鼓励使用丙戊酸盐或其他抗癫痫药的怀孕妇女通过拨打免费电话在北美抗癫痫药妊娠登记处注册。

FDA已要求为每一个抗癫痫药（包括丙戊酸盐）制定患者用药指南，说明该药品的效益和风险，鼓励患者与其医生共同讨论治疗方案的选择。

丙戊酸钠以商品名Depacon上市，双丙戊酸钠以商品名Depakote、Depakote CP、Depakote ER上市，丙戊酸以商品名Depakene和Stavzor上市。

（美国FDA网站）

 

美国对治疗哮喘的长效β受体激动剂采取安全措施

 

美国食品药品监督管理局（FDA）2月18日宣布，长效?受体激动剂(LABAs)类药品不能再单独用于儿童和成人的哮喘治疗。相关生产企业将被要求修改产品说明书，增加此项警告，并采取其他措施以减少此类药品的使用风险。

这些新的要求是基于FDA对LABAs的临床试验分析结果而提出的。这些结果表明此类药品与哮喘症状的恶化有关，甚至导致患者（儿童和成人）住院或死于哮喘。涉及的药品包括单独成份的LABAs（Serevent和Foradil）和与吸入性皮质类固醇的复方制剂（Advair和 Symbicort）。这些药品用于哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）的治疗，但此次FDA的建议仅适用于哮喘的治疗。

FDA要求修订的产品说明书中包括以下信息：

l 未使用吸入性皮质类固醇等哮喘控制药物的情况下，禁用LABAs。LABAs单药制剂必须与一种哮喘控制药物联合使用，不能单用LABAs。

l 哮喘控制药物效果不佳，哮喘不能得到很好控制的患者，才可以长期使用LABAs。

l LABAs使用持续时间应为控制哮喘症状所需的最短时间，如果可能，一旦达到哮喘控制的效果就应停用LABAs，随后患者继续使用其他控制哮喘的药物维持治疗。

l 需要在吸入性皮质类固醇基础上添加LABAs的儿童及青少年患者，应使用含有吸入性皮质类固醇以及LABAs的联合制剂，以确保对两种药物的治疗依从性。

FDA还要求为LABAs制定风险评估和最小化计划(REMS)，包括修订患者用药指南，对医务人员进行正确使用LABAs的教育。此外，FDA还要求制药公司开展新的临床试验，以深入评价LABAs与吸入性皮质类固醇联合应用的安全性。FDA将于2010年3月10-11日召开咨询委员会会议，听取对这些研究的建议。

FDA认为，对于需要使用LABAs的患者，如果将LABAs与一种哮喘控制药联合应用，对于改善哮喘症状效益大于风险。FDA相信，推荐的安全性使用方法将提高此类产品的安全性。

FDA批准的含LABA的药品如下表所示。

注：标*的药品目前未在美国上市

Advair和Serevent由葛兰素史克公司上市，Foradil由诺华公司上市，Symbicort由阿斯利康公司上市。

背景数据

FDA要求修改说明书和制定REMS的决定是基于对沙美特罗多中心哮喘研究试验（SMART）的分析、沙美特罗全国性监测研究(SNS)以及一项2008年由FDA开展的荟萃分析，该荟萃分析在2008年11月的专家委员会上进行了讨论。

SMART是一项为期28周的大型、随机、安慰剂对照临床试验，用于评估12岁以上接受标准哮喘治疗合并沙美特罗或安慰剂治疗的患者，总计26,355名患者参加试验。结果显示，接受沙美特罗组的患者与哮喘相关死亡的风险较安慰剂组高；亚群分析发现，高加索和非洲人种哮喘相关死亡的发生率更高（参加试验的人种包括高加索人、非洲人、西班牙人和亚洲人）。如表1所示。

表1  SMART研究结果

SNS是一项在标准哮喘治疗方案合并沙美特罗或沙丁胺醇治疗的患者中开展的为期6周的双盲研究，共纳入25,180名12岁以上哮喘患者。研究发现，沙美特罗组中与呼吸和哮喘相关的死亡 (0.07%，每16,787患者中有13名)高于沙丁胺醇组(0.02%，每8,393 名患者中有2名，RR=3.0, p=0.105).

FDA为筹备2008年12月的咨询委员会会议，进行了一项包含110项研究的荟萃分析，以评估LABAs在60,954名哮喘患者中的使用风险。该荟萃分析使用复合终点（哮喘相关死亡、插管、住院）作为哮喘症状严重恶化的指标。分析结果提示，使用LABAs的患者哮喘症状严重恶化的风险高于那些未使用LABAs的患者。

每1000名治疗患者中风险差异最大的是4-11岁年龄组儿童，见表2。其他评估LABAs安全性的荟萃分析未显示哮喘症状恶化风险升高有显著性差异。

表2  荟萃分析结果：经历了一种事件的患者数量*

* 事件被定义为复合终点（哮喘相关死亡、插管、住院）

目前，还没有足够的数据能够得出LABAs和一种吸入性皮质类固醇联合使用可减少或消除哮喘相关死亡或住院风险的结论。FDA要求企业开展相关研究以评估LABAs与吸入性皮质类固醇联合使用的安全性。

根据已有的数据，FDA得出结论，在一些使用LABAs治疗哮喘的患者中，哮喘严重恶化的风险升高，导致儿童和成人住院或死亡。管理局要求制定REMS和修改说明书以提高此类产品的安全性。

                                                             （美国FDA网站）