文章来源：SFDA网站 发布时间：2010-04-29 15:17:19 浏览次数：
2010年4月16日
内容提要
英国警告非那雄胺致男性乳癌风险
英国建议环孢素必须按商品名称处方和分发
美国FDA警告去羟肌苷引发非肝硬化性门静脉高压症
欧盟评估抗精神病药的静脉血栓栓塞风险
欧盟警告高剂量醋酸环丙孕酮可致脑膜瘤
欧盟警告他汀类药物的治疗风险
欧盟建议将苯氟雷司从欧盟市场上撤出
英国警告非那雄胺致男性乳癌风险
近期，英国药品和健康产品管理局（MHRA）向医疗卫生人员和公众发布了一份关于对含非那雄胺药品引起男性乳癌风险的评估报告。
非那雄胺5mg片剂1992年在英国经许可上市，商品名为Proscar，用于治疗男性良性前列腺增生（BPH）。非那雄胺1mg片剂1999年在英国经许可上市，商品名为Propecia，用于治疗男子雄激素源性秃发。
全球共收到50份有关使用Proscar的男性乳癌病例报告以及3份有关Propecia的病例报告。大多数关于Proscar的报告中乳癌发生在开始治疗的五年内。尽管在临床试验中，服用非那雄胺5mg片剂的患者发生男性乳癌的总体概率和没有服用非那雄的患者组相比并无明显统计学差异（每100,000病人年7.8例 vs 每100,000病人年3.8例；P = 0.328），但这些试验数据表明了使用过非那雄胺的患者比未使用的患者发生男性乳癌的几率更大。
尽管男性乳癌尚未在非那雄胺产品信息的不良反应中列出，但个例病例报告和文献中的数据已经显示非那雄胺与男性乳癌相关。为评估这一风险，MHRA对相关证据进行了审查，审查内容包括临床试验数据、不良反应病例报告以及对非那雄胺作用机制的讨论。
使用含非那雄胺药品的患者如发现乳腺组织异常（如肿块、疼痛或乳头溢液）应立刻向医生报告，因为这些可能是严重病症（如乳癌）的征兆。
根据评估结果，评估委员会建议在所有含非那雄胺的药品信息中添加有关乳癌的风险警告。Proscar和Propecia的药品特性概要（SPCs）和患者信息单（PIL）中将添加以下关于男性乳癌的风险警告：
药品特性概要（SPCs）
非那雄胺5mg片剂（Proscar）：
特别警告和注意事项/男性乳腺癌:在临床试验和药品上市期间，已收到关于男性患者使用非那雄胺5mg片剂出现乳癌的报告。医师应嘱咐患者在发现乳腺组织发生异常时（如出现肿块、疼痛、乳房发育或乳头溢液）立刻报告。
不良反应：此外，非那雄胺在临床试验和上市使用期间还接到了以下不良反应报告：男性乳癌（请参见4.4特别警告和注意事项）。
非那雄胺1mg片剂（Propecia）：
特别警告和注意事项：在药品上市期间已收到关于男性患者使用非那雄胺1mg片剂出现乳癌的报告。医师应嘱咐患者在发现乳腺组织发生异常时（如出现肿块、疼痛、乳房发育或乳头溢液）立刻报告。
不良反应：此外，在非那雄胺上市使用期间还接到了以下不良反应报告：停止使用Propecia治疗后出现持续性勃起功能障碍；男性乳癌。（请参见4.4特别警告和注意事项）。
患者信息单（PIL）
可能发生的副作用：如发现乳腺组织异常（如出现肿块、疼痛、乳房发育或乳头溢液）应立刻向报告医生，因为这些可能是严重病症（如乳癌）的征兆。
（英国MHRA网站）
英国建议环孢素必须按商品名称处方和分发
英国药品与健康产品管理局（MHRA）在新一期的《药物安全更新》刊物中建议患者应固定使用一种商品名的环孢素，同时环孢素也应按商品名称处方和分发，避免无意的更换使用。在未受到密切监测的情况下更换使用不同的制剂会引起生物利用度的重要变化，因此所有含环孢素药品仅在密切监测时方可交替使用。
环孢素是一种治疗指数狭窄的药物，对剂量要求严格，适用于预防和治疗移植排斥反应、银屑病、过敏性皮肤炎、类风湿性关节炎和肾病综合征。已有的商品名有Neoral（口服液或软胶囊）和Sandimmun（口服液、注射用浓溶液或软胶囊）。按照《英国国家处方集》的建议，Sandimmun口服剂仅限用于不能使用另一商品名的环孢素口服剂替代的特殊患者。胶囊和口服剂应一天给药2次，所有药品的使用剂量均须根据患者的体重来确定。
一些新的环孢素产品已经在英国获得了上市许可。这些新产品的生物等效性以Neoral为参考，用于对健康志愿者的研究中。然而，由于药品的严格剂量限制，即使生物利用度存在很小的差别也会影响固定使用某一商品名或制剂的患者的环孢素血药浓度，这一差别可能会引起器官的排斥。因此，在英国获准上市的新环孢素产品已被批准使用另一专门的商品名。
处方人员、药剂师和患者应充分留意所处方的药品商品名。不同商品名的环孢素在未受到密切治疗监测的情况下不得交替使用。所有含环孢素的产品应按照商品名称进行处方，以将更换使用不同商品名的产品风险降至最低。
对医护人员的建议：
l 环孢素是一种治疗指数狭窄的严格剂量药物；
l 应注意让患者使用某一固定商品名称的环孢素，并确保向患者处方和分发同一商品名称的药品；
l 当患者不得不更换使用另一种商品名的环孢素时，应密切监控患者的药物副作用、血药浓度和移植器官的功能。
（英国MHRA网站）
美国FDA警告去羟肌苷引发非肝硬化性门静脉高压症
美国食品药品监督管理局（FDA）向专业医护人员和患者发布关于使用去羟肌苷（Videx/Videx EC）出现非肝硬化性门静脉高压症的警讯。这是一种罕见但严重的肝功能紊乱性疾病。当血液通过肝脏内主要静脉（门静脉）时流速过慢会出现门静脉高压，使得胃肠系统中食管内静脉严重扩张（静脉曲张）。由于这些食管内静脉很薄，门静脉血压过高会引起食管内静脉破裂，从而导致严重出血，甚至出现一些死亡病例。
去羟肌苷用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，Videx是第一种经批准上市的去羟肌苷药物，Videx EC是Videx的一种缓释剂型。FDA认为去羟肌苷对于HIV感染患者的临床效益还是大于其风险的，但医生和患者必须依据个人情况决定是否使用该药。
患者须了解的其他信息：
l 去羟肌苷是一种与其他药品联合治疗HIV感染的处方药；
l 去肌苷可抑制HIV病毒生长，属于核苷类似物；
l 去羟肌苷有助于维持体内CD4细胞的供应，CD4是抵抗HIV和其他感染的一种重要免疫细胞；
l 非肝硬化性门静脉高压症是去羟肌苷使用患者出现的一种严重、罕见的不良反应。
专业医护人员须了解的其他信息：
l 去羟肌苷的使用可导致非肝硬化性门静脉高压症；
l 和患者讨论去羟肌苷的临床效益和潜在风险，包括使用去羟肌苷会导致非肝硬化性门静脉高压症的风险；
l 持续监测患者是否出现门静脉血压过高和食管静脉曲张；
l 去羟肌苷的黑框警告中已包括了乳酸酸中毒和脂肪变性肝肿大；
l 去羟肌苷和其他核苷类似物、以及基脲或三唑核苷联用可引起肝中毒。
在患者使用去羟肌苷而发生非肝硬化性门静脉高压症的42例病例报告中，26例患者为男性，14例女性，2例病例未说明患者的性别；患者年龄为10-66岁；发生非肝硬化性门静脉高压症之前去羟肌苷的使用时间达数月至数年不等；非肝硬化性门静脉高压症已经活组织检查确诊，且未发现其他明显的诱因。
病例报告中的患者接受的医疗干预为：8例接受食管静脉曲张结扎； 3例接受经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)；3例接受肝移植。
42例非肝硬化性门静脉高压症患者中有4例死亡。引起死亡的原因为：2例因食道静脉扩张而导致出血；1例进行性肝功能衰竭；1例并发多器官衰竭、脑出血、败血症和乳酸酸中毒。只有接受肝移植的3名非肝硬化性门静脉高压症患者得以完全康复。
虽然仅根据患者使用去羟肌苷而发生非肝硬化性门静脉高压症的上市后病例报告还难以确定去羟肌苷与非肝硬化性门静脉高压症之间的因果关系。但基于上述记录详实的病例数量，并排除门静脉高压症的其他诱因（如酒精相关的肝硬化或丙型肝炎），FDA认为去羟肌苷与非肝硬化性门静脉高压症具有相关性。由于门静脉高压症（包括死于食管静脉曲张引起出血）的严重性，FDA已经对去羟肌苷药品说明书中的警告和注意事项做出了修订，以确保安全用药。
（美国FDA网站）
欧盟评估抗精神病药的静脉血栓栓塞风险
鉴于英国药品不良反应报告系统所得到的数据以及医学文献所发表的信息，欧洲药品管理局药物警戒工作组（PhVWP）对抗精神病药品引起静脉血栓栓塞的风险进行了评估。PhVWP仔细评估了相关数据，包括两类信息来源的局限性（例如缺乏随机对照性试验数据、所发表研究结果的不一致性）和潜在的混合因素（例如抗精神病药使用患者通常会使用镇静剂和出现体重增加）。PhVWP认为不能排除抗精神病药和静脉血栓栓塞之间的关联性，但也无法区分各种药物所出现的不同程度的风险。
根据评估结果，PhVWP建议药品信息中应包括对抗精神病药引起静脉血栓栓塞（包括肺栓塞和深层静脉栓塞）的病例表述，并说明在治疗之前和期间应注意识别静脉血栓栓塞发生的风险因素，并采取适当的预防措施。
PhVWP的建议适用于以下药物：乙酰丙嗪、氨磺必利、苯哌利多(amisulpiride)、溴哌利多（bromoperidol）、氯丙嗪、氯普噻吨、氯噻平、氯氮平、氰美马嗪、地西拉嗪、氟哌利多、三氟噻吨(flupenthixol)、氟奋乃静、氟司必林、氟哌啶醇、左美丙嗪、洛沙平、美哌隆、五氟利多(penfluridole)、哌氰嗪(pericyazine)、奋乃静、匹莫齐特、匹泮哌隆、哌泊噻嗪、丙氯拉嗪、丙嗪、丙硫喷地、喹硫平、利培酮、舍吲哚、舒必利、硫必利、三氟拉嗪、齐拉西酮、佐替平和珠氯噻醇。
（EMA网站）
欧盟警告高剂量醋酸环丙孕酮可致脑膜瘤
鉴于一篇医学文献所公布的信息，欧洲药品管理局药物警戒工作组（PhVWP）对有关醋酸环丙孕酮（CPA）和脑膜瘤之间可能存在因果关系的有效证据进行了评估，其中包括文献资料、自发性报告、药物流行病学研究、剂量反应数据和机理方面的考虑。
CPA对内分泌系统具有抑制雄性激素的作用。10-300mg含量的制剂可用于治疗男性的严重性欲亢进或性欲倒错，以及无法通过手术治疗的前列腺癌。含量≤2mg的药剂可用于治疗青春痘和多毛症。
根据目前的有效证据，PhVWP认为长期使用（例如数年）高剂量的CPA（≥25mg）可能会导致（多发性）脑膜瘤，但很少有证据显示剂量≤2mg会引起这一不良反应。因此，PhVWP建议CPA含量≥10mg的药品信息应包括可能会引发脑膜瘤的风险信息，以及不得用于脑膜瘤患者或曾患罹患脑膜瘤患者的禁忌症说明。脑膜瘤通常为脑部和颅骨之间组织层的一种良性肿瘤。对于含量≤2mg的药品来说，则没有必要考虑对其产品信息作出更新。
参考文献：
1. roelich S, Dali-Youcef N, Boyer P, et al. Does cyproterone acetate promote multiple meningiomas Endocrine Abstracts. 2008; 16: P158.
（EMA网站）
欧盟警告他汀类药物的治疗风险
鉴于医学文献中所报告的病例和信息显示他汀类可能会引起睡眠障碍、失忆、性功能障碍、抑郁、间质性肺病和排尿紊乱，欧洲药品管理局药物警戒工作组（PhVWP）对HMG-CoA还原酶抑制剂类药品（通常称为他汀类）进行了评估。他汀类药物被广泛用于治疗高胆固醇血症和异常血脂症（血液中胆固醇和脂质过高）患者。
PhVWP对自发性报告、临床试验和医学文献所提供的资料进行了评估。临床试验数据证明，与安慰剂组患者相比，他汀类患者组出现睡眠障碍和失忆的概率较高。自发病例报告中所显示的时间关联性、激发和去激发试验阳性也进一步证明了他汀类药物与睡眠障碍（如失眠、做恶梦）和失忆可能存在的因果关系，并且还显示出他汀类药物可能与性功能障碍、抑郁和间质性肺病有关。但目前的有效数据并未显示他汀类药品会引起排尿紊乱。PhVWP注意到他汀类药物引起的各种不良反应数量有所不同，但还没有有力的证据可以区分各种他汀类药物的风险。
PhVWP对审查结果做出了总结，并建议对欧盟内的他汀类药品信息进行更新和统一，增加可能出现的不良反应：睡眠障碍、失忆、性功能障碍、抑郁和间质性肺病。同时建议出现间质性肺病的患者停止使用他汀类药物治疗。
（EMA网站）
欧盟建议将苯氟雷司从欧盟市场上撤出
鉴于苯氟雷司的风险（尤其是心脏瓣膜疾病风险）高于其治疗效益，欧洲药品管理局（EMA）近期建议将所有含有苯氟雷司的药品从欧盟市场上撤出。
苯氟雷司被批准用于与适当的饮食控制联合,治疗超重伴有糖尿病的患者。医生应停止处方含苯氟雷司的药品并考虑替代治疗。目前正在服用此类药物的患者应和医生联系。由于心脏瓣膜疾病可在用药后数年内发生，因此以前曾服用过苯氟雷司的患者应告知医生，以便接受心脏瓣膜疾病体征和症状的检查。
基于安全问题，法国和葡萄牙的药品管理机构已将含苯氟雷司的药品从市场上召回。因此欧洲药品管理局人用医药产品委员会（CHMP）对有关这些药物安全性和有效性的数据进行了审查，并得出了苯氟雷司的使用与心脏瓣膜疾病风险有关的结论。该委员会还提示苯氟雷司在糖尿病治疗方面的疗效是有限的。所以，委员会认为这些药物的治疗效益不再大于其风险，并建议撤消其在欧盟所有国家内的上市授权。
上述建议已被递交至欧盟委员会以待决定。
（EMA网站）
编者提示：苯氟雷司在未在我国上市，仅有批准临床研究。