文章来源：SFDA网站 发布时间：2010-04-29 15:19:35 浏览次数：
2010年4月16日
内容提要
美国警告弱代谢人群使用氯吡格雷有效性降低
美国警告与沙奎那韦相关的心律异常
加拿大警示孟鲁司特钠导致的精神科不良反应
加拿大警示玻璃体内注射曲安奈德的风险
Astellas公司发布他克莫司软膏的安全使用信息
Astellas公司警告错误使用他克莫司口服药的风险
美国对促红细胞生成素实施风险管理计划
美国警告弱代谢人群使用氯吡格雷有效性降低
2010年3月12日，美国食品药品监督管理局（FDA）在抗血栓药氯吡格雷（商品名：Plavix）的说明书中加入了一个黑框警告，警示那些不能有效代谢该药物（即“弱代谢”）的患者可能无法获得药物的充分疗效。
黑框警告将包括以下内容：
l 警告氯吡格雷在弱代谢患者体内有效性会降低。弱代谢患者不能有效地将氯吡格雷转化成其活性产物。
l 告知医疗专业人员，当前存在对CYP2C19功能的基因差异性进行鉴别的方法。
l 建议医疗专业人员考虑为弱代谢患者使用其他抗血小板药物或调整氯吡格雷的用药剂量。
氯吡格雷可降低血小板活性，抑制血小板形成血栓。用于减少心血管疾病患者的心脏病发作、不稳定型心绞痛、中风和心血管源性死亡的风险。该药经肝酶（尤其是CYP2C19）转化成活性产物而发挥作用，但弱代谢患者不能有效地转化氯吡格雷。在这些患者中，氯吡格雷对血小板作用较弱，因此对心脏病发作、中风和心血管源性死亡的预防作用也较弱。估计人群中有2-14%为弱代谢者，根据人种的不同，弱代谢者比例也有所不同。
FDA已于2009年5月在氯吡格雷的说明书中加入了对弱代谢人群的用药警告。然而，根据管理局的评估意见，一个新的黑框警告被添加进产品说明书中，强调氯吡格雷在这些人群中的作用会减弱，并建议医疗专业人员考虑为已甄别为弱代谢的患者使用其他抗血小板药或调整用药剂量。
有关氯吡格列的研究数据摘要
肝酶CYP2C19催化氯吡格雷形成其代谢产物。氯吡格雷活性代谢物的药代动力学和抗血小板试验显示，药物水平和血小板效应因CYP2C19酶的基因型不同而出现差异。
l CYP2C19*1等位基因对氯吡格雷具有完全的代谢功能。
l CYP2C19*2 和*3 等位基因对氯吡格雷无代谢功能。绝大多数含有功能缺失型等位基因的白种人（85％）和亚洲人（99％）是这两种等位基因，被确定为弱代谢人群。
l CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8和其他等位基因与可能与氯吡格雷代谢功能丧失或下降相关，但是其出现的频率低于CYP2C19*2和*3等位基因。
l 含有上述两种功能缺失型等位基因的患者处于弱代谢状态。
在一项交叉试验中，入选了40名健康受试者，对氯吡格雷的药代动力学和抗血小板反应进行了评估。这40名受试者分属于四类CYP2C19代谢人群（超快代谢、强代谢、中间代谢和弱代谢），每类10名，被随机分入两个氯吡格雷治疗组：一组300 mg负荷剂量，随后每天75 mg，另一组600 mg负荷剂量，随后每天150mg，每种方案共计持续5天。
在洗脱期后，受试者被交叉到另一种治疗方案中。与其他组相比，在弱代谢者体内观察到了活性代谢产物暴露量减少、血小板凝聚增加。当弱代谢者接受600 mg负荷剂量并继之150 mg日剂量后，活性代谢产物暴露量和抗血小板反应明显高于300 mg/75 mg给药方案组。目前尚未在临床试验中确定弱代谢者的恰当使用剂量。
（美国FDA网站）
美国警告与沙奎那韦相关的心律异常
2010年2月23日， 美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息称，正在对与使用沙奎那韦（商品名：Invirase）合并利托那韦（商品名：Norvir）相关的心脏副作用的临床试验数据进行评估。
沙奎那韦和利托那韦均为抗病毒药，可合并用于人免疫缺陷病毒感染的治疗。利托那韦低剂量给药可增加沙奎那韦在体内的水平，这个过程被称为“增效”。
临床研究发现，患者的心电图显示了可能与沙奎那韦合并利托那韦相关的心脏电位改变，即所说的QT间期或PR间期延长。QT间期延长可增加心律失常的风险，包括严重的扭转型室性心动过速；PR间期延长与心脏传导阻滞有关。
该项研究数据是由沙奎那韦的生产商罗氏公司根据FDA的要求提交的。FDA曾要求所有蛋白酶抑制剂（包括沙奎那韦）的生产企业开展相关研究以评估这些药品对心脏QT间期和RT间期的影响。研究的初步数据表明，当18-55岁的受试者联合使用沙奎那韦合并利托那韦(1000mg/
100mg)后，出现剂量依赖性QT间期和PR间期延长。该不良反应的严重程度和临床意义正在由FDA进行评估。
这些发现提示患者使用沙奎那韦合并利托那韦治疗可增加异常心律的发生风险，这种风险在那些已经服用可能导致QT间期延长药物的患者中更高。
FDA建议患者不要立刻停止使用抗病毒药物，如果对用药风险有任何疑问应咨询医生；建议医疗专业人员注意以下问题：
l 不要给有QT间期延长病史、缺血性心脏病、心肌病或结构性心脏病的患者使用沙奎那韦。
l 不要给正在使用IA类（如奎尼丁）或Ⅲ类(如胺碘酮)抗心律失常药或其他可能导致QT或PR间期延长药物的患者应用沙奎那韦。
l 报告任何与使用沙奎那韦相关的不良事件至FDA的MedWatch计划。
（美国FDA网站）
加拿大警示孟鲁司特钠导致的精神科不良反应
孟鲁司特钠（商品名：顺尔宁）是一种白三烯受体拮抗剂，1997年在加拿大上市。适用于预防和治疗2岁及2岁以上儿童的哮喘，还可用于缓解15岁及15岁以上、对接受其他治疗无效或不耐受的患者的季节性过敏性鼻炎症状。
从2007年9月到2008年7月期间，加拿大对孟鲁司特钠的产品专论进行了修订，添加了抑郁症、自杀行为和焦虑症的不良反应。美国也对产品专论做了类似的修改。2008年3月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布的早期安全性信息称，正在进一步调查孟鲁司特钠与自杀行为之间可能存在的关联性。此后，美国不良事件报告系统中接到的孟鲁司特钠相关病例报告增长了7倍。
自孟鲁司特钠上市至2009年1月31日，加拿大卫生部共收到13例关于孟鲁司特钠引起自杀或自残行为的疑似不良反应报告。其中有8例报告显示在减少用药剂量或停止用药后反应有所减轻，1例再次用药后又复发。除1例报告外，其他报告均是在FDA发布早期安全性信息之后收到的。
此外，从孟鲁司特钠上市至2009年1月31日，加拿大卫生部还收到了另外29例有关孟鲁司特钠引起抑郁、敌意行为或精神病的疑似不良反应报告。其中19例病例在停止用药或减少用量后反应有所减轻，4例在再次用药后又复发。29例报告中共有13例是在FDA发布早期安全性信息之后收到的。
上述不良反应报告中尚未出现死亡病例。在这42例报告中，26例涉及18岁以下的患者，5例未明确年龄。
加拿大产品专论中的消费者信息部分对患者提出警告：如果出现自杀念头和行为，应停止使用孟鲁司特钠，并立刻联系医生或药师；如果出现明显的行为改变或情绪变化（如攻击行为、激越），应向医生或药师咨询。
（加拿大不良反应通讯）
加拿大警示玻璃体内注射曲安奈德的风险
曲安奈德是一种合成皮质类固醇，主要起抗炎作用。10mg/ml的曲安奈德混悬液（Kenalog 10）和40mg/ml的曲安奈德混悬液（Kenalog 40）分别于1966年和1973年在加拿大获准上市。目前曲安奈德的仿制药也已经上市。在加拿大，40mg/ml的曲安奈德混悬液被批准为肌肉和关节内给药，或腱鞘、神经节内注射，适用于诸如皮肤病或类风湿性关节炎以及其他结缔组织病变的全身性类固醇治疗。
加拿大并未批准曲安奈德在玻璃体内或眼内注射给药。玻璃体内注射曲安奈德引起的不良反应报告包括糖尿病性黄斑水肿、囊样黄斑水肿和脉络膜新生血管，仅次于年龄相关性黄斑变性。2007年，法国曾公布了关于玻璃体内注射40mg/ml曲安奈德混悬液后出现的严重眼部不良反应的信息。
一直以来，局部眼用、口服或静脉内注射类固醇都会引发眼部的不良反应。局部甚至在远离眼部的部位注射类固醇也会导致眼部并发症，例如白内障、青光眼，甚至视网膜和脉络膜栓塞。
玻璃体内注射曲安奈德引起病变的报告已有多例，发生较快的病变包括视网膜脱落和玻璃体出血，迟发的病变包括白内障恶化、类固醇引起的青光眼和眼内炎。曲安奈德的作用时间较长，在玻璃体内注射后长达一年半的时间，仍在眼房液中发现含有低浓度的药物。此外，还收到关于玻璃体内注射曲安奈德后眼压升高且需要医疗干预的病例报告。
加拿大的文献已经报道过玻璃体内注射曲安奈德后发生的许多不良反应，包括60例眼压升高而需要接受青光眼治疗、12例白内障恶化需要摘除、1例眼内炎和1例视网膜中央动脉临时闭塞。
从1973年1月至2009年1月31日，加拿大卫生部收到了1例光动力疗法和玻璃体内注射曲安奈德联合治疗引起的严重眼部疑似不良反应，患者为一名13岁的女孩，在3个月内注射过两次曲安奈德后出现眼压升高、视网膜出血和视力减退。
（加拿大不良反应通讯）
Astellas公司发布他克莫司软膏的安全使用信息
Astellas公司于2010年2月8日向医护人员发函，通告关于他克莫司软膏（商品名：Protopic）用于特应性皮炎治疗的重要安全信息。该药品可预防特应性皮炎反复进展（即每年发生四次以上）的患者出现斑块并延长斑块出现的时间间隔。
公司称，遵照以下建议使用他克莫司软膏非常重要，尤其在对儿童的治疗中应特别谨慎。
起始治疗
l 他克莫司软膏应在具有特应性皮炎诊断和治疗经验的医生的指导下开始使用；
l 他克莫司的起始治疗仅限于用传统疗法（如外用皮质激素）无效或不耐受的患者的短期或间歇性长期治疗，每日两次。如果用药两周后病情没有继续进展，可考虑采取进一步的治疗。
维持治疗
l 告诉患者应将他克莫司涂抹于最常受到特应性皮炎影响的部位，以预防出现斑块并延长出现斑块的时间间隔。每天用药一次、每周两天，用药时间应间隔2-3天。如果再次出现斑块，则改为每天用药两次。
l 在对他克莫司每周使用两次用于维持治疗的研究中，他克莫司治疗组患者比对照组患者（未使用他克莫司软膏）出现用药部位感染（6.4%的儿童和6.3%的成人）和脓疱（7.7%的儿童）的概率更高。
l 他克莫司长期维持治疗（每周两次、用药超过12个月）的安全性尚未确定。在接受了12个月的治疗后，医生应重新评估是否需要对患者继续采取维持治疗。对于儿童，这种评估应包括暂停每周两次的治疗，并判断是否需要继续该治疗方案以及评估病程的发展情况。
在处方和使用他克莫司软膏时还应注意以下事项：
l 不建议将0.1%的他克莫司软膏用于16岁以下的儿童；2岁以上的儿童只能使用0.03%的他克莫司软膏。
l 他克莫司可能会增加疱疹病毒感染的风险，包括单纯疱疹性皮炎（疱疹性湿疹）、单纯疱疹（唇疱疹）、卡波西水痘样皮疹，因此应评估他克莫司的风险和受益。
l 应尽量减少皮肤暴露于日光。在使用他克莫司的过程中应避免紫外线的照射，包括日光照射和使用UVB或PUVA治疗。医生应建议患者采取适当的防晒措施，如减少暴露在日光中的时间、使用防晒产品并用衣物遮盖皮肤。
l 他克莫司软膏对儿童免疫系统的影响还不确定，尤其是年龄较小的儿童。为这一年龄段的患者处方他克莫司时应考虑到这一点。
l 长期、全身性暴露（全身给药）于高强度的钙调蛋白抑制剂可增加移植患者产生淋巴瘤和皮肤恶性肿瘤的风险。接受他克莫司治疗的患者中已有恶性肿瘤及皮肤癌的病例报告。但在使用他克莫司治疗特应性皮炎的患者中，尚未发现体内他克莫司的浓度达到全身暴露量的水平。
l 妊娠期间不宜使用他克莫司软膏，除非有明确的需求；也不建议在哺乳期间使用他克莫司软膏治疗。
（英国MHRA网站）
Astellas公司警告错误使用他克莫司口服药的风险
经英国药品和健康产品管理局批准，Astellas公司在2010年2月12日向医护人员致函通告关于错误使用他克莫司口服药的风险。此类产品包括Prograf、Advagraf以及新近上市的颗粒制剂Modigraf，这些药品必须冲水服用。
此类免疫抑制剂适用于预防和治疗器官移植后的排斥反应。医护人员应注意Prograf、Advagraf和Modigraf的服用方式和适应症并不相同，且不具有生物等效性。因此，鉴于全身暴露于他克莫司的临床相关差异性，用药时不注意、出现疏忽或未经监测便更换服用不同的他克莫司口服剂会导致移植排斥反应或增加不良反应的发生风险，包括免疫抑制不足或过度。
Prograf、Advagraf和Modigraf在未受到谨慎的治疗监测的情况下不可替换使用。处方药品或治疗方案的任何变更只有在受到移植专家的密切监测下才可进行，并且在变更前后进行血液监测，同时调整剂量以确保维持全身暴露于他克莫司。
（英国MHRA网站）
美国对促红细胞生成素实施风险管理计划
2010年2月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布信息，要求处方和使用促红细胞生成素类药品必须遵循一项风险管理计划，即风险评估与降低计划（REMS），以确保使用这类药品的安全性。
促红细胞生成素类药品（ESAs）通过刺激骨髓产生红细胞而发挥作用，用于治疗因慢性肾衰、化疗、某些HIV治疗引起的贫血症，还可用于某些外科手术的术中或术后治疗，以减少输血的次数。
在美国，ESAs以商品名Epogen、Procrit和Aranesp上市。FDA要求这些产品的生产企业Amgen公司制定一项风险管理计划。因为研究表明ESAs能够增加癌症患者的肿瘤生长风险，并可缩短癌症患者的存活期。研究还发现，ESAs用于其他适应症可能增加患者心脏病发作、心衰、中风和血栓事件的风险。
作为风险评估和降低计划的一部分，一份说明ESAs风险和受益的“用药指南”将被发送到患者手中。除此之外，Amgen公司还被要求为处方ESAs的医疗专业人员制定“ESC告之--肿瘤学计划”（ESA APPRISE Oncology program），以帮助医疗人员和癌症患者充分了解ESAs的风险及安全使用信息。
“ESC告之--肿瘤学计划”要求为癌症患者处方ESAs的医疗专业人员在该项计划中注册，且每三年重新注册，未注册的不得为癌症患者处方ESAs。已注册的医疗专业人员必须接受一项有关ESAs使用的培训。在患者使用ESAs前，要求签署患者/医疗专业人员知情同意书，证明医患双方已就ESA的使用风险进行了讨论。然而，对于给非癌症患者处方ESCs的医疗专业人员，并未要求在该项计划中注册，但必须向使用ESCs的患者发放“用药指南”或进行相关说明。
作为“ESC告之--肿瘤学计划”的一部分，医疗专业人员必须证明他们了解以下情况，如在临床研究中观察到ESAs会缩短乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、淋巴癌或宫颈癌患者的总体生存期，并可增加肿瘤生长以及复发的风险；为减少ESAs的风险，应使用能够达到避免输血的最小剂量；化疗结束后应停止使用ESAs；ESAs不应用于接受激素、化疗用生物制品、放射疗法的肿瘤患者，除非同时接受了可导致骨髓抑制的化学疗法；在对照临床试验中未证明ESAs的使用可改善贫血、疲乏症状及提高患者生活质量等。
对于发售ESCs的医院，也要求在“ESC告之--肿瘤学计划”进行注册，并建立相关系统以确保医疗人员遵守该计划。
FDA要求Amgen公司监督、检查和评估“ESC告之--肿瘤学计划”的执行情况。如不能很好的执行该计划，将被暂停ESAs的使用。
（美国FDA网站）