文章来源：CFDA网站 发布时间：2014-01-17 17:13:18 浏览次数：
内容提要
欧盟限制短效b受体激动剂在产科中的使用
欧盟增加羟乙基淀粉溶液（HES）的禁忌症
法国加强阿戈美拉汀的肝损害风险管理
美国发布低分子肝素脊柱出血和瘫痪风险的更新建议
欧盟确认复合型激素避孕药的获益仍大于风险
欧盟限制短效b受体激动剂在产科中的使用
2013年10月25日，欧盟发布消息，称人用药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）一致同意限制“短效b受体激动剂”使用的新建议。这些药物的口服和栓剂剂型不再用于产科适应症，如抑制早产或宫缩频繁。但在某些特定条件下，这些药物的注射用剂型仍可用于短期产科的应用。
上述建议是在欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）的一项回顾性评估之后决定的。这项回顾评估了高剂量短效b受体激动剂作为子宫收缩抑制剂（抑制子宫收缩的药物）时的已知心血管风险（影响心脏和血管的问题）。
PRAC得出结论，短效b受体激动剂用于产科适应症时，母亲和胎儿均有发生严重心血管不良事件的风险，有数据提示多数发生于长期使用时。鉴于存在心血管风险以及关于这些药物口服和栓剂剂型疗效的数据非常有限，PRAC认为，此类药物在产科的获益不再大于风险，因此不再用于产科适应症。
除口服和栓剂剂型之外，这项回顾也涵盖了作为子宫收缩抑制剂使用的注射用短效b受体激动剂。现有资料显示，注射用剂型短期应用（不超过48小时）可有效抑制子宫收缩。这一时间使得医疗卫生专业人士有机会选择其他医疗措施来改善新生儿围产期的健康。因此，PRAC认为，在特定条件下，包括妊娠22-37周期间发生的早产，使用不超过48小时，并有专科医生持续监测母亲和未出生胎儿，短效b受体激动剂注射用剂型的获益仍大于风险。在注射剂批准用于胎头倒转术（一种将胎儿转为适当出生位置的方法）及在特定情况下紧急应用的国家，PRAC建议仍保留对这些适应症的上市许可。建议修订该产品的说明书信息，强调关于心血管风险的警告。
因CMDh一致认同PRAC的建议，故所有成员国将依照达成一致的时间表直接实施这一建议，并以书面形式向医疗卫生专业人士通告最新建议。对于仅获得产科适应症上市许可证的口服和栓剂剂型，将撤销其上市许可证，并最迟于2013年11月25日之前撤出市场。
致患者的信息
l 因为高剂量短效b受体激动剂存在影响母体及未出生胎儿的心脏和循环系统的风险，因此不应将这些药物的口服或栓剂剂型用于预防妊娠妇女早产分娩。
l 这类药物仍可用于静脉给药（注入静脉）以预防早产，但其应用不可超过48小时，且仅可用于妊娠22-37周的女性。
l 如已采用此种方式接受此类药物预防早产，医生应在治疗期间对孕妇和胎儿进行监测，如出现任何心脏问题征象，应停止治疗。
l 此类药物也用于治疗哮喘，但用于治疗哮喘的使用剂量较低；如正在接受短效b受体激动剂治疗，且对治疗存在任何问题或顾虑，请咨询医生或药剂师。
致医疗卫生专业人士的信息
l 长期应用高剂量短效b受体激动剂，对母体和胎儿存在严重心血管不良事件的风险。
l 鉴于短效b受体激动剂存在明确的心血管不良反应以及它的口服制剂和栓剂作为短期或长期子宫收缩抑制剂治疗获益的数据非常有限，这些剂型不应再用于任何产科适应症。
l 由于胃肠外给药的短效b受体激动剂在短期治疗时仍发挥疗效，故仍可用于所核准的产科适应症（预防早产、胎头倒转术、特定情况下的紧急应用）。但这些制剂的应用仅限于妊娠22-37周的妊娠妇女，且治疗期间应由专科医生对产妇进行监测，用药时间不可超过48小时。
l 胃肠外给药的短效b受体激动剂禁用于有心脏病病史或有显著心脏病风险因素的女性，以及延长妊娠对母体或胎儿有害的情况。
上述建议是在对非诺特罗、海索那林、异克舒令、利托君、沙丁胺醇和特布他林等药物用于产科适应症的现有心血管安全性数据进行回顾之后提出的。回顾的数据来自临床研究、上市后报告和已发表的文献。
（欧盟EMA网站）
欧盟增加羟乙基淀粉溶液（HES）的禁忌症
2013年10月25日，人用药品相互认可和分散评审程序协调组（CMDh）多数票通过欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会（PRAC）关于HES溶液禁用于治疗脓毒血症（血液细菌感染）、烧伤或重症患者的建议，因为上述患者使用HES治疗可增加肾脏损害和死亡风险。
同时，CMDh也通过了PRAC的另一建议，即HES溶液可继续用于治疗“晶体”溶液复苏效果不好的因急性（突发）失血导致低血容量症（血容量降低）的患者。为了将HES溶液的治疗风险降至最低，建议HES溶液输注时间不应超过24小时，并且在HES溶液给药后应监测患者的肾功能。上述信息将更新至产品信息中，除此之外，还将开展更多针对在择期手术和创伤患者中应用这些药物的研究。
研究显示，经HES溶液治疗后，脓毒血症患者死亡风险增高，且重症患者发生需要透析的肾脏损害风险增高，在这些研究结果发表之后，PRAC对HES溶液的安全性进行了回顾性研究。
致患者的信息
l 因脓毒血症（血液细菌感染）、烧伤或重症患者使用HES溶液治疗后发生肾脏损害和死亡的风险增高，故HES溶液不应再用于上述患者的治疗。
l HES溶液可继续用于治疗急性（突发）失血导致低血容量症（血容量降低）。但在HES给药之后，医生应监测患者的肾功能。
致医疗卫生专业人士的信息
l 因脓毒血症（血液细菌感染）、烧伤或重症患者使用HES溶液治疗后发生肾脏损害和死亡的风险增高，故HES溶液不应再用于上述患者的治疗。
l HES溶液应仅用于治疗“晶体”溶液复苏效果不好的因急性（突发）失血导致低血容量症（血容量降低）的患者。
l 在接受外科手术和创伤患者中，缺乏有力的长期安全性数据。应认真权衡预期的治疗获益与长期安全性的不确定性，并应考虑其他可行的治疗选择。
l 对于HES溶液，应使用最低有效剂量和尽可能短的应用时间。应持续监测血液动力学指标，若达到合适的血液动力学指标，应立即停止给药。
l 目前，HES溶液禁用于肾功能损伤或肾脏替代治疗患者。一旦发现肾脏损害，应立即停用HES溶液。在使用HES溶液后，应监测患者的肾功能。
l HES溶液禁用于重度凝血障碍患者。一旦发现凝血障碍指征，应立即停止使用HES溶液。在需要重复使用HES溶液的情况下，应密切监测凝血参数。
（欧盟EMA网站）
法国加强阿戈美拉汀的肝损害风险管理
阿戈美拉汀是一种抗抑郁药，于2009年取得在欧洲市场的上市许可，2010年在法国上市，商品名为维度新。维度新（25 mg）适用于治疗成人重型抑郁发作。
2012年10月，施维雅公司曾联合欧洲药品管理局（EMA）和法国药品及保健品国家安全局（MSNA）向医疗卫生人员通告了与使用阿戈美拉汀相关的严重肝脏毒性，并强调了监测肝脏功能的重要性。该药自2009年上市以来，已报告有数例重度肝脏毒性病例，其中包括6例肝衰竭。
欧洲药品管理局（EMA）评估了来自阿戈美拉汀定期安全性报告的新数据，结论为需要强化该药物的肝脏毒性风险最小化措施。因此，法国药品管理管理当局发布致医疗卫生人员的信，目的是提醒他们关注监测接受这种药物治疗患者的肝功能的重要性。信中指出：
在接受阿戈美拉汀治疗并伴有肝脏风险因素的患者中，曾报告肝脏损害病例，包括致死性或需要肝脏移植的肝衰竭病例；
阿戈美拉汀禁用于转氨酶高于3倍正常上限的患者；
阿戈美拉汀禁用于年龄大于等于75岁的患者，因为尚未证实阿戈美拉汀在该人群中的疗效；
应对所有接受阿戈美拉汀治疗的患者进行肝功能检查。一旦发现任何肝脏损害症状或体征，应立即停用阿戈美拉汀治疗；
医生应告知患者提示肝功能异常的症状，并建议患者在发现此类肝脏损害的症状或体征时，立即停用维度新并咨询医生。
（法国MSNA网站）
美国发布低分子肝素脊柱出血和瘫痪风险的更新建议
依诺肝素是血液稀释剂，为注射剂型。用于预防卧床或接受髋关节置换、膝关节置换或腹部手术的患者发生下肢静脉血栓。通常与其他抗凝药物华法林联合使用治疗下肢血栓。依诺肝素还与阿司匹林联用，以减少心脏病引起的并发症。
依诺肝素的生产商赛诺菲-安万特公司向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了在1992年7月20日至2013年1月31日期间收到的170例与依诺肝素血栓预防、轴索麻醉（椎管内或硬膜外）、腰椎穿刺相关的脊椎或硬膜外血肿病例。FDA对这些报告进行了评估，发现有100例病例确诊存在脊椎或硬膜外血肿或明确接受过椎管内或硬膜外麻醉、腰椎穿刺治疗。
2013年11月6日，美国食品药品监督管理局（FDA）根据评价结果，建议医疗专业人员应慎重考虑在使用抗凝药物（如依诺肝素）的患者中脊髓导管植入和取出（包括硬膜外手术和腰椎穿刺）的时机，并在考虑移除导管后抗凝药物延迟剂量问题，以减少椎管内注射抗凝药物后发生脊柱出血和瘫痪的风险。这些建议能够减少硬膜外血肿或脊柱血肿的风险。美国将会将这些建议增加到抗凝药物（也称为低分子肝素，包括依诺肝素和依诺肝素仿制品以及类似产品）的标签中。
进行椎管内/硬膜外麻醉或腰椎穿刺的医疗专业人员和社会机构应确定患者是否正在使用抗凝药物，确认与导管植入或移除相关的依诺肝素给药时机适当，并将其作为手术前检查清单的一部分。为减少潜在出血风险，应同时考虑抗凝药物的剂量和消除半衰期：
l 对于依诺肝素，给予预防性剂量（如用于预防深静脉血栓的剂量）后，脊椎导管置入或移除应延迟至少12小时。对正在使用较高依诺肝素治疗剂量（1 mg/kg每天两次或1.5 mg/kg每天一次）的患者应考虑延迟更长时间（24小时）。
l 依诺肝素手术后剂量通常应在导管移除4小时后给予。
l 在所有病例中，应充分评估获益-风险比，在了解手术和患者风险因素的基础上考虑血栓和出血风险。
硬膜外或椎管内血肿是依诺肝素用于脊椎手术时的一项已知风险，并已在依诺肝素和依诺肝素仿制产品标签的黑框警告以及警告和注意事项章节中进行了描述。但是，这些严重不良事件仍时有发生（见数据汇总）。为应对此安全性问题，FDA与依诺肝素的生产商赛诺菲-安万特公司合作，进一步评价了该风险，并更新了依诺肝素标签中的警告和注意事项章节，增加了上述用药时机的建议。依诺肝素仿制产品以及其他低分子肝素类产品的标签也将进行相应修订。
在进行硬膜外或椎管内手术之前，患者应告知医疗专业人员自己是否正在使用抗凝药物。当进行这类手术时，患者若出现诸如麻木、刺痛、双腿无力、瘫痪或大小便失禁的任何症状应立即告知医疗专业人员。
值得注意的是，进行硬膜外/椎管内麻醉或腰椎穿刺时使用的任何抗凝药物都有引起脊椎出血的风险。美国FDA正在继续评价其他抗凝药物的安全性，以确定是否需要另外更改标签内容。
致患者的附加信息
l 如果您在使用如依诺肝素（依诺肝素或其仿制品）的血液稀释剂时，需要接受硬膜外或椎管内麻醉、腰椎穿刺手术或因疼痛而接受硬膜外注射，会有脊椎周围出血的风险，并可能导致瘫痪。
l 如果您正在使用任何血液稀释药物，如华法林（香豆素）、阿那格雷、阿司匹林或非甾体抗炎药（布洛芬、萘普生）、西洛他唑、氯吡格雷、双嘧达莫、依替巴肽、普拉格雷、磺吡酮、噻氯匹定或替罗非班，请告知医疗专业人员。
l 脊椎手术后，如果您出现诸如麻木、刺痛、双腿无力、瘫痪或大小便失禁的任何症状，应立即告知医疗专业人员。
l 如果您有依诺肝素或其他抗凝药物方面的疑问或担心，请与医疗专业人员沟通。
致医疗专业人员的附加信息
l 应继续报告在使用依诺肝素（依诺肝素或其仿制品）和其他低分子肝素时，实施椎管内/硬膜外麻醉或腰椎穿刺术导致的长期或永久性瘫痪的病例信息。
l 进行椎管内/硬膜外麻醉或腰椎穿刺的医疗专业人员和机构应确定患者是否正在使用抗凝药物，确认导管置入或移除时给予依诺肝素的适当时机，并将其作为手术前检查清单的一部分。
l 为减少使用依诺肝素进行硬膜外/椎管内麻醉/镇痛的相关潜在出血风险，导管置入和移除最好在依诺肝素抗凝效应比较低时进行，并考虑抗凝药物的剂量及其消除半衰期。尽管迄今为止尚未进行该时机的前瞻性试验，但是现在提供了可能会减少风险的附加指南。
l 给予深静脉血栓（DVT）预防性剂量的依诺肝素后，导管置入或移除通常应延迟12小时。而正在使用较高依诺肝素治疗剂量（1 mg/kg每天两次或1.5 mg/kg每天一次）的患者需要延迟更长时间（24小时）。之后依诺肝素通常应在导管移除后4小时给药。
l 在所有病例中，应充分评估获益-风险比，在了解手术和患者风险因素的基础上考虑血栓和出血风险。
l 如果是在硬膜外/脊椎麻醉时给予抗凝药物，则应频繁监测患者，以便及时发现神经损害的症状和体征，如脊柱中线背痛、感觉和运动缺陷（下肢麻木或无力和大小便功能障碍）。
l 告知患者如果发生以上任一症状或体征，应立即提醒医疗专业人员。
l 如果怀疑出现了脊椎血肿的症状和体征，应紧急诊断并治疗（包括开始行脊髓减压）。
l 在硬膜外/椎管内麻醉或腰椎穿刺时使用的所有抗凝药物都有引发硬膜外或椎管内血肿的风险。
（美国FDA网站）
欧盟确认复合型激素避孕药的获益仍大于风险
复合型激素避孕药（CHC）中包含雌激素和孕激素两种。欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）回顾分析了CHC的静脉血栓栓塞（VTE）或静脉血栓形成风险。2013年10月11日，PRAC根据评估结果，认为CHC预防意外妊娠的获益仍大于其风险。
PRAC评估的药品包括所有含低剂量雌激素和以下孕激素的避孕药：氯地孕酮、去氧孕烯、地诺孕素、屈螺酮、依托孕烯、孕二烯酮、诺美孕酮、诺孕曲明和诺孕酯。这些避孕药有时被称为“第三代”或“第四代”避孕药，现有的剂型包括丸剂、皮肤贴片和阴道环。并将上述药物的VTE风险与含左炔诺孕酮和炔诺酮的CHC（也被称为“第二代”避孕药）进行了比较。
这项回顾明确了所有CHC的VTE风险均较小，并且表明不同CHC的风险差异很小，风险取决于其中包含的孕激素种类。审核结果强调了确保信息的充分准确性对于应用此类药物女性具有重要意义，同时对医疗卫生专业人士提供建议和临床治疗具有重要性。
当处方CHC时，医生应定期评估妇女的个体血栓风险，因风险会随时间发生变化。风险因素包括但不限于：吸烟、超重、年龄增长、偏头痛、VTE家族史以及之前数周内分娩。医生还应考虑与其他CHC的VTE风险进行比较。
妇女和医生应警惕血栓栓塞体征和症状具有重要意义，这些体征和症状可能包括严重下肢疼痛或肿胀、突发无法解释的呼吸困难、呼吸急促或咳嗽、胸痛，以及面部、上肢或下肢虚弱或麻木。如妇女发生以上任何一种体征或症状，应立即就医。
根据包含的孕激素种类不同，各种CHC产品的VTE风险存在差异。在对所有现有数据进行评估后，PRAC的结论为：
l 含左炔诺孕酮、诺孕酯和炔诺酮的CHC风险最低：在使用这些药物的女性中，估计风险为5-7例VTE/10,000例女性／年。
l 含依托孕烯和诺孕曲明的CHC风险估计值较高，为6-12例VTE/10,000例女性／年。
l 含去氧孕烯、孕二烯酮和屈螺酮的CHC风险估计值也较高，为9-12例VTE/10,000例女性／年。
l 对于含氯地孕酮、地诺孕素和诺美孕酮的CHC，现有数据不足，无法了解这些药物与其他CHC的风险比较情况，但正在进行或已计划进行关于此类CHC风险的研究。
与之比较，在未使用CHC也未妊娠的女性中，风险约为2例VTE/10,000例女性/年。
这项回顾中也评估了动脉血栓栓塞（ATE，动脉血栓形成，可能导致卒中或心脏病发作）的风险。这一风险非常低，且无证据显示含不同种类孕激素产品的风险水平存在差异。
EMA将更新产品信息（包括包装说明书）以帮助女性与医疗卫生专业人士共同做出关于避孕药选择的知情决策。在此期间，女性如有任何疑问或顾虑，应在下一次常规约见时与其医生进行讨论。
（欧盟EMA网站）
2013年10月23日，欧洲药品管理局（EMA）发布消息，称已完成对尼卡地平类药物静脉给药的获益-风险评估。人用药品委员会（CHMP）认为，这些药品应仅用于治疗急性（突发）、危及生命的高血压和控制术后高血压。不再建议将经静脉给药的尼卡地平用于其它适应症。CHMP还建议，连续静脉输注尼卡地平只能在医院或重症监护病房中由专科医生使用。
尼卡地平是一种“抗高血压”药物，通过扩张血管降低血压。尼卡地平的作用与“钙通道阻滞剂”相同，可阻断细胞表面的钙离子通道。尼卡地平通过减少进入细胞的钙离子流量，抑制血管壁细胞收缩，并有助于血管扩张。
对尼卡地平静脉给药的获益-风险的回顾研究是由英国药品监管机构（MHRA）启动的。MHRA认为，提交的临床数据不充分，无法确定药品在推荐适应症中的获益和风险。并且经静脉给予含尼卡地平的药品已在其他欧盟（EU）国家核准，但不同国家的批准的用途有所不同。因此，MHRA决定，在EU范围内对此类药品的进行回顾性研究。
在对现已发表研究和上市后数据的关于尼卡地平经静脉给药的安全性和疗效证据进行评估之后，CHMP得出结论，在特定情况下，在适当专科医生干预和监测下，尼卡地平静脉给药剂型是一种有效的抗高血压治疗方法。CHMP的意见将提交欧盟委员会审批，经采纳后将成为在EU范围内具有法律约束力的最终决议。
致患者的信息
l 已在EU范围内开展了一项针对含尼卡地平药物的回顾性研究，并给出建议，以保证这些药物应用的安全性和疗效。
l 含尼卡地平药物静脉给药仅用于治疗非常严重的高血压或控制术后高血压。l
l 这些药物应在医院中以静脉点滴的形式给药，并需要定期监测血压。
l 如您有任何疑问或顾虑，请咨询医生、药剂师或护士。
致医疗卫生专业人士的信息
目前，尼卡地平静脉给药的推荐治疗适应症为：
l 治疗急性危及生命的高血压，尤其是以下情况：
1. 恶性动脉高血压／高血压脑病；
2. 主动脉夹层，当短效b受体阻滞剂治疗不适用时，或当单纯b受体阻滞剂治疗无效时，与b受体阻滞剂联合使用；
3. 重度先兆子痫，当不建议使用或禁用其他静脉用抗高血压药时；
l 治疗术后高血压。
在一些EU国家，也将尼卡地平用于控制麻醉期间的高血压，以控制手术期间的高血压并治疗急性重度高血压伴左心室失代偿和肺水肿。因为现有支持用于这些情况的数据不够充分，不再建议此类应用。
关于用法与用量，尼卡地平应采用连续静脉输注给药。仅应在严格控制的条件下，由专科医生进行给药，并连续监测血压。
对于成年患者，开始治疗时，尼卡地平连续静脉输注速度应为3-5 mg/h，之后可增大速度，但不应超过15 mg/h。当达到目标血压时，应逐渐减低剂量。在特殊患者人群（包括肝脏和肾脏异常患者及儿童）中，应慎用尼卡地平和使用较低剂量的尼卡地平。
（欧盟EMA网站）