DPP-4 抑制剂超说明书用药专家共识

  二肽基肽酶-4 (dipeptidyl peptidase-4, DPP-4)抑制剂是近年研发的口服降糖药，因作用机制独特、疗效确定、低血糖发生率少、对体重中性作用或轻度降低、心血管安全性良好等特点受到普遍关注，临床应用越来越广泛。 国内批准临床应用的 DPP-4 抑制剂有 5 种，包括西格列汀、沙格列汀、维格列汀，阿格列汀、利格列汀。
    由于各种药物说明书批准的适应症存在一定差异，而且中国大多数医生目前还缺乏实际应用经验。为了更好、更合理地应用这类药物，消除可能的误解，造福糖尿病患者，本共识基于国内外药物说明书、临床研究证据、以及国内外 2 型糖尿病防治指南，对可能出现的超药物说明书用药（“药品说明书之外用法”）提供参考意见。
    超药物说明书用法，又称为“药品未注册用法”或“药品说明书之外的用法”（unlabeled uses，off-label uses，out-of label usage or outside of labeling）是指药品使用的适应症、给药方法、剂量或给药途径不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法。美国等国家的药品管理机构同意在一定条件下，允许医师进行超药物说明书用法。我国对此没有相应的管理法规。存在超药物说明书用法的主要原因是药品说明书用法往往滞后于科学知识和文献的更新和发展。
    药物说明书依然是临床安全使用药物的基础，超药物说明书用法不是“试验性用法（experimental uses）或试验性用药”，是建立在充分循证证据和权威指南推荐的基础上，完全是为了患者的利益使用。在具体使用前应该获得所在执业单位的药事管理委员会和伦理委员会批准备案，并签署患者知情同意书。
1 DDP-4 抑制剂的适应症和超药物说明书用法
    中国批准的各种 DPP-4 抑制剂的说明书的适应症为 2 型糖尿病患者饮食运动不能控制血糖的单药、联合二甲双胍以及联合二甲双胍和磺脲类治疗。大多为单药或与二甲双胍联用，只有利格列汀与二甲双胍和磺脲类药物联合使用。
超出说明书范围，如与其它不同类别降糖药物的 2 种及以上的联合使用；或在 1 型糖尿病患者中使用即属超药物说明书使用。由于 2 型糖尿病是进展性疾病，随病程延长需要 2 种以上不同种类的降糖药联用。如果药物说明书只是批准单药或与部分药物联用，而改变说明书适应症需要严格的审批，并花费大量时间和费用，往往滞后于严格的临床研究数据。如果局限于的联合使用；或在 1 型糖尿病患者中使用即属超药物说明书使用。故国内外的 2 型糖尿病防治指南均按药物的作用机制和循证证据等进行推荐临床应用
2 DDP-4 抑制剂在国内外指南中的地位
    2011 年国际糖尿病联盟（IDF）2 型糖尿病的治疗路径、2013 年中华医学会糖尿病分会的中国 2 型糖尿病防治指南、美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究协会（EASD）和美国临床内分泌协会（AACE）制定的 2 型糖尿病治疗流程均认可 DPP-4 抑制剂可与多种传统降糖药物联合或单药治疗，即在二甲双胍或其它药物联合治疗不能治疗达标加用(联用),或不能耐受二甲双胍时选择（单药）。IDF 指南和中国 2 型糖尿病防治指南建议在选择二甲双胍、磺脲类药物、a-糖苷酶抑制剂控制不佳后加用；AACE 治疗流程和 ADA/EASD 专家共识认为二甲双胍不能治疗达标或不能耐受时即可选用，也可与多种降糖药联合使用，包括胰岛素。指南均未推荐在 1 型糖尿病患者中使用。
3 DDP-4 抑制剂的安全性及有效性的临床研究证据
3.1 单药治疗
    目前在中国西格列汀、维格列汀、阿格列汀和沙格列汀已获批了单药治疗的适应症，可用于在饮食和运动治疗基础上不能良好控制血糖的 2 型糖尿病的患者。但国外研究也显示利格列汀对绝大多数 2 型糖尿病患者也显示出较安慰剂明显的降低血糖的效果。多项安慰剂对照、双盲、为期 24周以上的研究显示 DPP-IV 抑制剂降低 HbA1c 0.5%～1.0%，均显著优于对照组。由于不同的研究所选择的入组人群、基线 HbA1c 水平和研究方案的不同，不同 DPP-4 抑制剂在降低 HbA1c 方面可能存在微小差异。对于那些基线 HbA1c 较高的患者，DDP-4 抑制剂的降糖幅度较大。目前认为 DPP-4 抑制剂中并无某一特定药物在降糖方面比其他药物更具优势。
3.2 联合应用
3.2.1 DDP-4 抑制剂联合二甲双胍
   大多数 DDP-4 抑制剂最常见的联合用药指征是用于二甲双胍不能取得良好血糖控制的患者。众多的研究已经证明这种联合治疗的有效性和安全性。DPP-4 抑制剂联合二甲双胍可以进一步降低患者 HbA1c 0.5%～1.1%。目前中国获批与二甲双胍联合应用的抑制剂有西格列汀、维格列汀、阿格列汀和沙格列汀。目前国外已有DDP-4 抑制剂与二甲双胍的复合制剂，可直接用于需要二者联合使用的患者。对于二甲双胍单药治疗不满意的患者联合DDP-4 抑制剂的低血糖发生率明显低于联合磺脲类，且具有体重控制方面的优势。
3.2.2 DDP-4 抑制剂联合噻唑烷二酮类
    DDP-4 抑制剂与噻唑烷二酮类药物联合直接针对2 型糖尿病最重要的 2 个发病因素，部分基础研究显示两者联合治疗能够增加胰岛β细胞再生，联合治疗可能会提供更好和更持久的血糖控制和β细胞功能的保护。研究显示不同的 DDP-4 抑制剂与 TZD 类药物的联用均可降低空腹和餐后血糖。FDA 已经批准了西格列汀、利格列汀、阿格列汀以及沙格列汀与 TZD 类药物联合应用，但是目前中国尚未批准任何 DPP-4 抑制剂与 TZD 类药物的联用。对于二甲双胍不能耐受或严重胰岛素抵抗的患者，TZD 和 DDP-4 抑制剂的联合治疗也是一种可能的选择。国内外指南的治疗流程也推荐两者合用。
3.2.3 DDP-4 抑制剂与磺脲类的联合应用
    众多临床研究均显示在使用磺脲类单药治疗血糖控制不良的患者中加用 DPP-IV 抑制剂均可进一步改善血糖，提高HbA1c 的达标率。但需要注意的是 DPP-4 抑制剂自身单独使用并不引起低血糖，但与磺脲类联合使用时发生低血糖的风险增加。FDA 已经批准西格列汀、利格列汀和沙格列汀与磺脲类的联合使用，但是上述药物尚未在中国申请与磺脲类药物的联合使用。从血糖控制以及低血糖风险等综合因素来看，目前的临床证据支持 DDP-4 抑制剂与磺脲类联用，指南也推荐二甲双胍不能耐受时两者的联用。
3.2.4 DDP-4 抑制剂与胰岛素的联合应用
    DDP-4 抑制剂另一个潜在的应用方法是与胰岛素联合。这种联合可以改善血糖控制，减少血糖波动而不增加低血糖的发生，并且可减少胰岛素的用量。在使用稳定剂量胰岛素治疗的患者中加用 DDP-4 抑制剂可进一步降低血糖，但不增加低血糖发生率风险和体重，甚至降低低血糖发生率和严重程度。目前西格列汀、利格列汀和沙格列汀在美国 FDA 和欧洲 EMA 均获批了与胰岛素的联用适应症。中国尚未批准上述药物与胰岛素的联用。国内外指南推荐在口服药疗效不佳时可联合胰岛素使用
3.2.5 DPP-4 抑制剂多药联合应用
    由于胰岛 B 细胞功能逐年减退，导致血糖难以持续达标，常常需要２种以上的药物联合使用进一步增加疗效。有研究显示２种药物联合使用基础上加用 DDP-4 抑制剂可获得更好的血糖控制，而药物相关的不良反应与对照组相当。总之，现有的临床证据提示 DPP-4 抑制剂与其它多种降糖药物的多重联合有进一步疗效和安全性良好。利格列汀，西格列汀和沙格列汀在 FDA 和 EMA 均获得了与胰岛素和二甲双胍的联合使用适应症。在中国利格列汀获得和二甲双胍与磺脲类联合治疗的适应症。指南也推荐必要时３种药物联用。
4 DPP-4 抑制剂的安全性
    DPP-4 抑制剂是一类耐受性良好的降糖药物，单独使用基本无低血糖风险。临床试验显示其不良事件总体水平与安慰剂相当。既往曾有该类药物在临床使用后发生胰腺炎的病例报道，但大样本的回顾性分析以及新近发布的大型前瞻性研究结果均未显示 DDP-4 抑制剂增加胰腺炎发生风险。虽然 DPP-4酶也存在于 T 淋巴细胞膜上（CD26），但尚无证据表明 DPP-4 抑制剂会导致人类免疫功能异常。但需要指出，由于 DDP-4 抑制剂在临床的使用时间较短，需要更多的上市后研究来发现其潜在的不良反应。
5 DDP-4 抑制剂在特殊人群中的应用
5.1 1 型糖尿病患者
    虽然有研究提示 1 型糖尿病患者使用 DPP-4抑制剂可降低患者 HbA1c 水平，并减少胰岛素的用量，但现有数据并没有显示 DPP-4 抑制剂具有延缓 1 型糖尿病进展作用。因此 DDP-4 抑制剂是否能够用于 1 型糖尿病的治疗尚需要更多的临床研究证实，也没有相应的适应症，国内外指南也未推荐使用。本共识不主张在临床使用 DDP-4 抑制剂治疗 1 型糖尿病患者。
5.2 2 型糖尿病合并肾功能不全患者
    大部分 DDP-4 抑制通过肾脏排泄，因此 DDP-4 抑制剂的暴露浓度会随着肾功能下降而相应的增加。药物说明书和国内外指南认为西格列汀、沙格列汀、维格列汀以及阿格列汀在轻度肾功能不全的患者中不需要调整剂量，但对于中到重度肾功能不全的患者需要减少剂量。利格列汀不需要调整剂量。
5.3 2 型糖尿病合并肝功能不全患者
    肝功能受损的患者对 DDP-4 抑制具有良好的耐受性。肝功能受损基本不会对 DDP-4 抑制剂产生有临床意义的药代动力学影响，对于大部分 DDP-4抑制剂，在轻到中度肝功能受损的患者中均无需调整剂量。但是在针对维格列汀的临床试验中发现肝酶的暂时性升高，因此对谷丙转氨酶和谷草转氨酶高于正常上限 3 倍的患者不能使用。利格列汀在肝功能不全患者中无需调整剂量。
5.4 老年 2 型糖尿病患者
    老年糖尿病患者人群是高度差异化的人群，常常合并多种疾病，需要服用多种药物。低血糖以及整体的安全性考虑在老年人群药物的选择中占有越来越重要的地位。DDP-4 抑制剂单独或联合使用低血糖风险较低，而且对体重的影响中性，适于在这类人群中使用。临床研究显示 DDP-4 抑制剂在老年人群中具有良好的有效性及安全性，甚至有荟萃分析提示 DDP-4 抑制剂在老年患者中的血糖控制效果优于年轻患者。总体而言，这类药物良好的安全性使其适合应用于老年 2 型糖尿病患者。
5.5 糖尿病合并心血管高危因素患者
    心血管并发症是导致糖尿病患者死亡的最主要原因，因此，在选择糖尿病治疗药物的过程中，药物的心血管安全性是非常重要的考量因素。临床研究的数据汇集分析（pooled analysis）显示DDP-4抑制剂不增加心血管事件。最新发表的SAVOR-TIMI53研究和EXAMINE研究为评估沙格列汀和阿格列汀心血管安全性的多中心、随机、双盲、对照的前瞻性临床研究。研究纳入未接受过肠促胰素类降糖药物的2型糖尿病(HbA1c≥6.5%)合并心血管高危风险患者，随机分为安慰剂组和治疗组。研究结果显示主要复合终点事件(包括心血管疾病导致的死亡、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中)发生率与安慰剂组相似，进一步明确了沙格列汀和阿格列汀心血管安全性良好。其它关注DPP-4抑制剂心血管安全性的诸多大型前瞻性临床研究正在进行中，如西格列汀的 TECOS 研究、利格列汀的 CAROLINA ，CARMELINA研究等。但现有的研究数据显示DDP-4抑制剂不增加2型糖尿病患者的心血管风险。
6 总结
    DPP-4 抑制剂是一种新型的口服降糖药，疗效确切，安全性良好。中国FDA 批准的适应症主要为单药或与二甲双胍联用，或与二甲双胍和磺脲类药物联用。临床应用应该以药物说明书为基础，但临床证据和国内外权威指南支持与多种传统降糖药双药以上的联合使用。暂不主张在1 型糖尿病患者中应用 DPP-4 抑制剂，因为需要更充分的临床证据。